随着人均收入的逐渐提高，饮食结构和习惯的多元化，高血脂症的发病率在全世界都普遍呈上升趋势[1]，进而导致多种心血管疾病和并发症的高发[2]。高脂血症正在迅速成为一种常见的多种临床症状[3-4]，可诱发多种疾病，如心肌梗死和动脉粥样硬化以及高血压等[4]。长期食用高脂肪食品会增加肝脏和血液中总胆固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）和游离脂肪酸的水平，影响肝脏代谢，降低超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和过氧化氢酶（catalase，CAT）等肝酶的抗氧化活性，从而加速活性氧物种的生成[5]。
目前，西药在控制高脂血症方面表现出一定的优势，毒副作用会随着时间而逐渐显现[6]。研究表明，中草药能有效控制高血脂患者血脂水平、预防心血管疾病和改善患者的身体机能，可长期服用[7]。功能性食品具有营养保健的功能，即可药用又可食用，且长期食用也无毒副作用，在治疗和预防动脉粥样硬化性高血脂症方面有优势[8]。新疆药桑是珍贵的药物和营养制品，是新疆地区独一无二的特殊稀贵资源[9]，药桑生长过程中积累了丰富的花青素和黄酮类成分，具有很高的营养和药用价值，如降血糖和降血脂、抗癌、抗氧化、抗炎等[10]。目前药桑的研究主要集中于对其活性物质的提取、分离和鉴定，对其药理研究较少，致使药桑没有得到充分的利用[9-10]。YANG X等[11]研究发现，在高脂肪饲料中添加5%和10%桑葚冻干粉，饲喂小鼠4周之后，小鼠的血清、肝脏TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、致动脉粥样硬化指数均降低。LIM H H等[12]用桑叶提取物（mulberry leaf extract，MLE）和桑果提取物（mulberry fruit extract，MFE）可有效改善肥胖和肥胖相关的炎症和氧化应激。与水果相比，果酒富含酚类化合物，能够在体内显示抗氧化特性[13]，果酒中的维生素更容易被人体所吸收，长期适量饮用，能降低动脉硬化、高血压、心脑血管等疾病的风险[14]。根据每种水果含有的不同营养成分及保健价值，可以通过将一定比例的不同水果进行复合发酵从而得到营养全面且具有更好保健价值的复合果酒[15]。
到目前为止，大多数现有的研究都基于单一类型的桑叶或桑果实验，而药桑和葡萄复合酒的有益作用应用在高血脂方面的研究较少。本试验用药食同源植物药桑和赤霞珠葡萄发酵的复合酒对Wistar大鼠进行灌胃，研究药桑葡萄果酒对高脂血症水平的降脂功效。旨在为丰富新疆葡萄酒品类的多样化，增补葡萄酒市场上药食同源植物复合的空白，提高药桑葚和葡萄的附加值，开发降血脂功效的产品，为药食同源植物的开发利用提供创新的途径。
1 材料与方法
1.1 材料与试剂
1.1.1 材料
试验动物：清洁级雄性Wistar大鼠48只，体质量约（174.73±8.20）g左右，购自新疆医科大学动物研究中心，合格证号SCXK（新）2018-0002。饲养条件：温度为（25±1）℃，相对湿度60%，昼夜比例为12 h∶12 h，饮水不控制。按组分笼喂养，用普通饲料和高脂饲料及高脂乳剂（自制）饲喂。
动物饲料：高脂饲料配方为基础饲料78.8%、猪油10.0%、蛋黄粉10.0%、胆固醇1.0%、胆盐0.2%。高脂乳剂的制备方式为猪油融化，加入胆固醇和丙硫氧嘧啶搅拌，添加吐温-80和丙二醇，再缓慢加入胆酸钠溶液，研磨，加水混匀，即得[16]。
灌胃用酒：药桑葡萄果酒为新疆农业大学食品科学与药学学院食品生物发酵与质量安全研究室提供。药桑与葡萄原料质量比3∶1，酒精度12%vol，总酚含量2 872.48 mg/L，花青素含量1 568 mg/L。
1.1.2 试剂
总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）试剂盒：武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司；4%多聚甲醛组织固定液：成都金山化学试剂有限公司；氯化钠注射液：广州市珈源医学试剂有限公司；血脂康胶囊：北京北大维信生物科技有限公司。
1.2 仪器与设备
LE2002E/02电子天平：河南恒资电子科技有限公司；D1-16X台式高速离心机：陕西德祥设备有限公司；S/N601-1037酶标仪：德国BMG公司；JB-P5包埋机：武汉俊杰电子有限公司；RM2016病理切片机：上海徕卡仪器有限公司；XSP-C204显微镜：上海精密仪器仪表有限公司。
1.3 实验方法
1.3.1 分组与处理
48只清洁级Wistar雄性大鼠，称质量后分笼喂养，每笼8只，标号，在实验环境中适应7 d，根据体质量测定结果将大鼠随机分为（1）正常对照组A（8只）、（2）高脂模型饲料组B（40只），组间大鼠体质量无显著差异（P＞0.05）。正常对照组饲喂基础饲料，自由采食，以生理盐水灌胃处理，模型组饲喂高脂饲料和灌胃高脂乳剂处理，高脂乳剂量为0.01 mL/g，饮水不控制。4周后，断尾取血，分离血清，检测血脂水平，确认是否建立高脂血症模型。
1.3.2 实验动物分组及灌胃
根据TC、TG水平和体质量大小，再将模型组随机分为5组，正常对照组、空白模型组、阳性组、低剂量组、中剂量组、高剂量组。每组8只，组间大鼠体质量差异无显著性（P＞0.05）。正常对照组灌胃生理盐水，饲喂普通饲料；空白模型组灌胃生理盐水，饲喂高脂饲料灌胃高脂乳剂；阳性药对照组灌胃血脂康混悬液，饲喂高脂饲料。药桑葡萄果酒样品灌胃剂量按照《实验生理科学》中的相关公式[17]，依据《2016 年中国居民膳食指南》中推荐的每人每天葡萄酒饮酒量（150 mL，即2.5 mL/kg）换算得到[22]，按照人体推荐量的1倍、5倍（大鼠与人的等效剂量）、10倍为酒的低剂量2.5 mL/kg、中剂量12.5 mL/kg、高剂量25 mL/kg（以每只Wistar大鼠的平均体质量200 g计[18]）计算，灌胃剂量随大鼠状态及体质量变化而调整。每日灌胃1次，连续30 d。将血脂康胶囊内容物研碎，制成混悬液，根据等效剂量换算，大鼠的血脂康胶囊给药剂量应为24 mL/kg[19]。每天仔细观察大鼠死亡、饮食水、粪便、精神和毛发情况，每周称质量1次，并记录体质量。
表1 不同实验组大鼠给药方案
Table 1 Administration regiments of rats in different experimental groups
续表
1.3.3 血清生化指标测定
在灌胃结束后，所有大鼠禁食12 h但不禁水，次日上午称质量后，颈动脉取血。血样4 ℃静置2 h后，3 200 r/min离心13 min，取无溶血血清通过相应试剂盒测定大鼠血清样本中TC、TG、HDL-C、LDL-C、SOD、CAT、MDA的含量。解剖大鼠，迅速摘取大鼠整个肝脏、心脏和剖离体内脂肪组织，计算肝脏指数和脂肪指数。制作组织切片，进行病理组织学观察。
1.3.4 数据处理
结果为平均值±标准偏差（standard deviation，SD）。以P＜0.05作为差异显著性判断标准，采用单因素方差分析。分别使用SPSS 20.0和Origin 8.0软件进行数据统计。
2 结果与分析
2.1 大鼠高脂模型建立
造模前、后大鼠血清的TC、TG含量以及体质量测定结果见表2。由表2可知，随着饲喂高脂饲料时间的推移，造模组大鼠反应较正常组有些迟钝，体质量增长，精神逐渐萎靡。经高脂饲料饲喂4周后，与正常对照组比较，空白模型组动物血清TC、TG升高（P＜0.05），空白模型组大鼠的TC、TG含量分别高出正常对照组1.67倍和2.85倍，体质量提高14%，具有显著差异（P＜0.05），结果表明，高脂血症大鼠模型已经成功建立。
表2 造模前、后大鼠血清总胆固醇、甘油三酯含量和体质量对比
Table 2 Comparison of serum total cholesterol,triglyceride levels and body mass in rats before and after modeling
注：同行数据中，不同肩字母代表差异显著（P＜0.05）。
2.2 大鼠体质量测定结果
在饲养期间，记录各组大鼠体质量变化，其结果如表3所示。在造模和给药期间，正常组大鼠状态活泼，无死亡情况，饮食正常，体质量持续增加。模型组大鼠无死亡情况，但体质量增加较快。其他给药组无死亡情况，饮食正常，大小便无异常。给药前，与正常对照组相比，各试验组大鼠体质量无显著差异（P＞0.05）。给药后各试验组大鼠体质量均呈现不同程度增长的趋势，统计学具有显著差异（P＜0.05），高脂模型建立成功后（第4～8周），与正常组相比，空白模型组大鼠体质量增长率较高，除模型组和低剂量组外其他各组之间体质量均无显著性差异（P＞0.05）。模型组大鼠终体质量达到416.5 g，与正常组相比，模型组大鼠体质量增加38%。与模型组相比，高剂量组、中剂量组和低剂量组体质量增加值分别降低45.72%、42.00%和31.54%。说明长期饲喂高脂饲料会造成大鼠体质量明显的增长，药桑葡萄酒组对控制大鼠体质量的增长起到一定的作用。与ZOUZ Y等[20-21]的研究结果一致。
表3 药桑葡萄果酒对大鼠体质量的影响
Table 3 Effect of medicine-mulberry and grape wine on the body mass of rats
注：同列数据肩标不同小写字母表示差异显著（P＜0.05），相同小写字母表示差异不显著（P＞0.05），下同。
新陈代谢直接影响脂肪堆积。研究表明，饮食中丰富的维生素和矿物质是促进新陈代谢的物质基础[3]。新疆药桑矿物质元素和维生素含量丰富，利用药桑复合发酵制备出的药桑葡萄果酒仍能保留较高的营养成分。这些功能成分有利于促进新陈代谢和降血脂作用[23-24]。由表3可知，从灌胃第2周开始，大鼠体质量增长速度减慢。经过4周灌胃，模型组大鼠较正常组体质量增加显著（P＜0.05）。空白对照组、药桑葡萄果酒高、中、低剂量组、阳性对照组的体质量增加值显著小于空白模型组体质量增加值（P＜0.05），说明药桑葡萄果酒灌胃能有效抑制高脂饮食引起的大鼠体质量增加，能使大鼠的体质量处于正常范围内增长。
2.3 大鼠血清指标测定结果
血液中TG、TC、LDL-C和HDL-C是判断机体血脂情况的常用指标，代谢类疾病和心脑血管疾病的发生常常伴随着血清TG、TC及LDL-C水平的升高或HDL-C含量的降低[22]。药桑葡萄果酒对大鼠血脂的影响结果见表4。
由表4可知，在灌胃结束后（第8周），与正常组相比，空白模型组大鼠血清TC、TG及LDL-C含量升高（P＜0.05），分别达到4.38 mmol/L、1.12 mmol/L、1.38 mmol/L，HDL-C显著低于正常组（P＜0.05），降低至0.85 mmol/L，说明高脂饮食导致血脂紊乱。
表4 药桑葡萄果酒对大鼠血脂的影响
Table 4 Effect of medicine-mulberry and grape wine on blood lipids of rats mmol/L
本研究表明，药桑葡萄果酒能显著降低高脂血症大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量，能够显著升高血清中HDL-C含量（P＜0.05）。与空白模型组相比，药桑葡萄果酒高、中、低剂量组的TC含量分别下降27.87%、36.96%和22.80%，TG分别下降49.38%、62.63%和43.51%。与空白模型组相比，低、中、高剂量药桑葡萄果酒处理能显著增加大鼠HDL-C的含量（P＜0.05），GEPNER Y等[25]研究发现，适量的饮酒会降低心血管和高血压等疾病的患病几率，并在改善血脂方面有一定的优势。MACEDOL等[26]研究发现，摄入适量的红酒可以减少氧化应激和炎症，从而改善脂质代谢和预防冠心病等疾病。YANG H等[3]研究表明，与模型组相比，海红果酒中剂量组水平降低高脂血症大鼠血清TG、TC、LDL含量，增加HDL含量最为显著。这也与彭淼等[22，27]的研究结果一致。HDL-C含量的增加有利于血液循环将多余的胆固醇（TC）从外周组织或细胞运输到肝脏进行分解代谢，减轻体质量，并改善高脂血症大鼠的脂质代谢异常[28]。说明药桑葡萄果酒可通过升高HDL-C的含量，改善脂质代谢异常。与彭淼[23]在刺葡萄酒中的研究结果一致。此外，药桑葡萄果酒中剂量组中TC含量显著降低至（2.76±0.03）mmol/L（P＜0.05）；各药桑葡萄果酒高、中、低剂量处理组中TG含量均显著降低（P＜0.05），分别为（0.57±0.04）mmol/L、（0.42±0.01）mmol/L、（0.64±0.04）mmol/L；药桑葡萄果酒中剂量组和高剂量组中HDL-C含量显著增加至（1.14±0.14）mmol/L和（1.11±0.14）mmol/L（P＜0.05）；药桑葡萄果酒中剂量组、高剂量组中LDL-C含量均显著降低（P＜0.05），为（0.44±0.02）mmol/L和（0.50±0.03）mmol/L。本研究中，药桑葡萄果酒降低了血液中TG、TC和LDL-C的含量，这表明药桑葡萄果酒可清除沉积在动脉壁上的TC等脂质，还可能通过上调HDL-C水平来增强机体抗氧化能力，从而减轻高脂血症的发病几率。综合来说，药桑葡萄果酒各剂量组均有一定的降血脂功效，对机体健康具有积极作用，并具有统计学意义。
2.4 药桑葡萄果酒对高脂血症模型大鼠血清CAT、SOD和MDA的影响
高脂血症通常会降低抗氧化水平并增加活性氧的产生，过度产生的活性氧会攻击与脂质代谢相关的细胞组织，导致脂质代谢紊乱[29]。CAT与SOD酶协同发生作用进而清除高脂血症大鼠体内氧自由基。CAT和SOD酶活性高低、含量多少也是体内抗氧化能力的一个重要指标。药桑葡萄果酒对各组大鼠血清中CAT含量、SOD活性和MDA含量的影响见图1。
图1 药桑葡萄果酒对各组大鼠血清中过氧化氢酶（a）、超氧化物歧化酶（b）活性和丙二醛（c）含量的影响
Fig.1 Effect of medicine-mulberry and grape wine on catalase (a),superoxide dismutase (b) activities and malonadlehyde (c)contents in serum of rats
由图1可知，与正常对照组相比，空白模型组中SOD和CAT活性显著降低至179.66 U/mL和108.43 U/mL（P＜0.05），MDA含量显著升高至4.05 nmol/mL（P＜0.05）。高脂饮食显著降低了大鼠肝脏的SOD和CAT活性（P＜0.05），引起大鼠脂质代谢紊乱。
与空白模型组相比，各不同剂量组药桑葡萄果酒均能显著提高CAT和SOD活性（P＜0.05）。药桑葡萄果酒高、中、低剂量组大鼠血清SOD活性分别比空白模型组上升了26.03%、32.48%和22.20%，表明药桑葡萄果酒能显著增强SOD活性（P＜0.05），从而增强机体清除自由基能力。药桑葡萄果酒高、中、低剂量组大鼠血清CAT活性分别比模型组升高47.09%和49.94%和40.62%，表明药桑葡萄果酒能显著增强CAT活性（P＜0.05）。表明药桑葡萄果酒可降低氧化应激，从而降低血清脂质过氧化。药桑葡萄果酒低、中、高剂量组能显著降低MDA水平（P＜0.05），分别为2.89 nmol/mL、2.26 nmol/mL、2.67 nmol/mL（P＜0.05）。王秀萍等[30]研究表明，苦荞发酵酒高、中剂量组与模型对照组相比，小鼠脑、肝组织中的SOD活性有一定的升高，尤其以中剂量组表现显著。彭淼等[22]研究结果表明，刺葡萄酒低、中剂量组能显著增强SOD活性。药桑葡萄果酒含有多酚、黄酮、多糖、花青素、维生素和矿物质等营养和活性物质。这些活性成分含有强还原性酚羟基，并对金属离子具有很强的螯合能力。它们可以减少或防止自由基的过度产生，并保护内壁血管免受损伤。同时能维持瘦素的正常功能，提高机体免疫力，抵抗疾病的发生[32]。由此可知，药桑葡萄果酒可以提高抗氧化酶活性，降低脂质过氧化。
2.5 肝脏及脂肪指数测定结果
脏器指数能反映试验动物内脏的病变状况见表5。由表5可知，与正常组相比，模型组大鼠肝脏指数、脂肪指数显著升高（P＜0.05）。说明高脂饮食导致肝组织脂肪的堆积，肝脏的脂肪变性。药桑葡萄果酒高、中、低剂量组肝脏指数与空白模型组相比，分别降低15.41%、17.57%和8.38%，脂肪指数分别降低33.33%、36.36%和29.70%。由此说明，一定剂量的药桑葡萄果酒可以抑制大鼠肝脏和脂肪指数的增加，改善机体机制代谢异常。
表5 药桑葡萄果酒对高血脂症模型大鼠肝脏指数及脂肪指数的影响
Table 5 Effect of medicine-mulberry and grape wine on liver indexes and fat indexes of hyperlipidemia model rats
2.6 大鼠肝脏病理学观察
大鼠肝脏的病例组织学观察结果见图2。由图2可知，正常组大鼠肝脏组织结构良好且清晰，着色良好，肝细胞排列整齐，未见脂肪变性，表明正常饮食对大鼠脂质代谢无不良影响。空白模型组肝细胞排列不规则也有轻微肿大的表征，说明肝脏细胞受损，间胞质染色变浅，细胞间隙和细胞内可见许多大小不一的白色脂肪滴空泡，并呈弥漫性脂肪变性而导致轻微的脂肪肝。给药后肝组织结构较空白模型组变清晰，药桑葡萄果酒低剂量肝细胞排列较正常组紊乱，药桑葡萄果酒中、高剂量组肝细胞排列较整齐，接近于正常对照组，基本上没有脂肪滴空泡，肝细胞基本恢复正常，中剂量组肝细胞恢复更明显。说明药桑葡萄果酒能显著提升肝脏健康水平，维持肝脏的正常脂质代谢。
图2 6组大鼠肝脏病理组织学观察结果（400×）
Fig.2 Observed results of histopathology of liver tissues from rats in six groups (400×)
2.7 大鼠心脏病理学观察
大鼠的心脏病理组织学观察结果见图3。由图3可知，正常组大鼠心脏内的心肌细胞排列紧密整齐，细胞为短柱状，胞质呈粉色，心肌细胞无变性、水平条纹清晰。模型组部分心肌细胞轻度肥大，染色浅，胞质局部淡染，心肌纤维排列紊乱，少量可见脂肪组织浸润而形成的空泡，间质内可见炎细胞浸润。药桑葡萄果酒高、中剂量组心肌细胞排列整齐，结构接近正常组，细胞形态趋于短柱状，细胞外基质减少，心肌病理性改变有所改善。说明药桑葡萄果酒对高脂血症大鼠的心肌有保护作用。流行病学研究表明，抗氧化剂减慢了心肌梗死的发生和发展[33]。适量的饮用药桑葡萄果酒对心血管疾病发病率产生一定的影响，这对改善动脉粥样硬化和其他心血管疾病的预防方面有一定的优势。
图3 6组大鼠心脏病理组织学观察结果（400×）
Fig.3 Observed results of histopathology of heart disease from rats in six groups (400×)
3 结论
本研究表明，药桑葡萄果酒可以很好的改善高脂血症大鼠血脂水平。与空白模型组相比，药桑葡萄果酒组可以显著升高HDL-C含量，显著降低TC、TG、LDL-C含量，可以显著升高SOD、CAT酶活性，降低MDA含量（P＜0.05），说明药桑葡萄果酒具有很好的抗氧化效果，可以通过提高抗氧化酶活力，很好的抑制体内脂质过氧化，从而改善高脂血症大鼠血脂水平。药桑葡萄果酒中剂量组可以将高脂血症大鼠血清HDL-C、TG恢复到接近于正常水平，能够明显降低脏器指数和脂肪指数，抑制肝脏组织的脂肪性病变。通过制作大鼠肝脏和心脏病理切片，观察到高脂血症大鼠肝脏和心脏病变程度，结合各组大鼠血脂指标、抗氧化酶指标及肝脏切片来看，适量灌胃药桑葡萄果酒可显著提升肝脏健康水平。说明了药桑葡萄果酒能有效改善肝脏组织，抑制肝脏中脂质的积累，降低病变程度。综合上述得出，适量的药桑葡萄果酒能够有效的调节Wistar大鼠高血脂水平，本研究结果为预防心血管疾病和降血脂方面提供了一定的理论依据。
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