近年来，随着广大消费者生活质量的提高，对生活品质的要求也越来越高[1]，大部分人不再仅限于追求温饱问题，而是更注重食品的营养和保健作用，但是由于快节奏生活所带来的巨大压力，使得大多数人都处于亚健康状态。由于保健食品所宣传的天然，营养含量高等优点，越来越多人选择保健食品来改善身体机能、辅助缓解相应疾病症状。一些常用保健食品的使用人群尤其庞大，市场份额占比很高[2]。在此情况下，一些不法商家为了增加销量，牟取更大的利益，向保健食品中非法添加了各种化学物质，使保健食品的效果得到显著提高，但是这些添加物也对人体造成了不同程度的伤害。大部分消费者在不知情的情况下服用存在这些非法添加化学成分的保健食品，可能造成严重的不良反应，甚至会危及生命[3]。所以对保健食品中非法添加物及其检测技术的研究可以为当前违规、掺假保健食品的检测方法提供参考。
1 保健食品及其非法添加物的研究现状
根据《食品安全国家标准》中对保健食品的相关规定可知，保健食品是指具有特定保健功能，调节机体功能，适用于特定人群食用不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害的食品[4]。保健食品种类繁多，目前仍在不断增加，其中涉及非法添加物质的主要包括以下六大类：减肥类、降糖类、降血压类、降血脂类、安神类以及增强免疫力类。各种非法添加物及其代表物质如表1所示。保健食品中加入非法添加物之后，在短时间内便能达到一定的效果，具有非法添加物的产品对消费者充满诱惑性，欺骗性。所以使得越来越多的人趋之若鹜。保健食品中的非法添加物主要包括处方类药物、药物结构类似物、新型药物等，有些新型物质可能还没有纳入检测范围，且其添加剂量相对随意，甚至存在多种物质复合添加的情况，所以检测工作更加困难[5]。
表1 保健食品中各类非法添加物及其代表物质
Table 1 Various illegal additives and their representative substances in health food
2 保健食品中非法添加物检测标准
由于保健食品中非法添加各种药物的现象日益严重，各地不断有相关的食品安全问题出现，针对各种非法添加物的检测技术也在不断发展，但是非法添加物的复杂性导致难以制定统一的检测标准，保健食品中部分非法添加物的检测标准见表2，结果表明，对出口保健食品中的非法添加物进行检测主要使用高效液相色谱串联质谱法。国家食品药品监督管理局批准的文件中，主要将薄层色谱法（thinlayer chromatography，TLC），高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）以及高效液相色谱串联质谱法（high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS）三种检测方法相结合进行测定。国家市场监督管理总局颁布的食品补充检验标准中，主要使用高效液相色谱串联质谱以及超高效液相色谱串联质谱法对非法添加药物进行检测。随着保健食品种类的增多，检测标准也在随着其中各种化合物的变化而不断更新完善。
表2 保健食品部分非法添加物检测标准
Table 2 Standard for the detection of some illegal additives in health food
3 保健食品前处理方法
保健食品样品基质较为复杂，在检测之前都需要经过样品前处理过程，表3列出了保健食品非法添加物10种检测方法中的基质类型、检测物质以及前处理方法，其中涉及到的非法添加物质包括抗疲劳类、减肥类、降糖类、安神类，降压类以及抗过敏类等。大部分保健食品中非法添加物的前处理过程都是使用有机溶剂直接超声提取，最常用到的有机溶剂为甲醇。乙腈与甲醇的提取效果相差不大，它们都可以很好的溶解待测物质，但乙腈极性范围更广，所以郑佳等[6]在检测保健食品中的那非类、洛尔类等21种非法添加物时，使用乙腈和水作为提取溶剂，在检测的8种口服液样品中，有3种呈阳性。获得了较好的提取效率和重复性，可用于检测某些添加量低，易于忽略的非法添加药物。谢秀娟[7]使用丁醇和水作为萃取溶剂，建立了液液双相萃取体系，对胶囊保健食品中的非法添加药物苯乙双胍、二甲双胍等11种降糖类非法添加物进行了检测。实验结果表明，11种非法添加物的回收率在78.07%～99.58%的范围内，相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）在1.2%～3.2%之间，在所检测的16批样品中，有3批样品检测为阳性。不同的样品基质适用于不同的前处理方法，所以在检测样品之前需要根据样品类型以及待测物质性质选择合适的前处理方法，应遵循操作简单、节约成本、快速高效等原则。
表3 保健食品样品类型及前处理方法
Table 3 Types and pretreatment methods of health food samples
注：HPLC：高效液相色谱；LC-MS/MS：液相色谱串联质谱；UPLC-MS/MS（ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry）：超高效液相色谱串联质谱；LC/HRMS（liquid chromatography tandem high resolution mass spectrometry）：液相色谱串联高分辨率质谱；GC-MS（gas chromatographytandem mass spectrometry）：气相色谱串联质谱；SERS（surface enhanced raman spectroscopy）：表面增强拉曼光谱。
4 保健食品中非法添加物的检测技术
由于保健食品中的非法添加物质不仅种类多，涉及范围广，而且各种化合物结构复杂，同时存在多种结构类似物、衍生物等。检测过程中，基质干扰严重、各种物质鉴定标准不一，难以建立统一有效的检测方法，所以对保健食品质量的控制难度也很大。为解决这些难题，并且进一步提高保健食品的有效性，可靠性，安全性等，相应的检测、鉴定技术也在飞速发展[14]。其中包括最开始使用的理化分析检测，用于定性分析的薄层色谱法、红外光谱法、液相色谱法等，用于微量分析的液相色谱串联质谱法，以及用于结构解析的核磁共振法，其他方法还包括酶联免疫吸附法，拉曼光谱法等。表4中总结了用于检测保健食品中非法添加物的检测技术及其特点，并且列出了适用于各种检测技术的部分代表物质。
表4 非法添加物检测技术及其特点
Table 4 Detection technology of illegal additives and its characteristics
4.1 薄层色谱法
早期，吴静[32]使用硅胶GF254薄层板和紫外检测器对安神类保健食品中的地西泮，苯巴比妥和艾司唑仑三种非法添加物进行了测定，在选定的色谱条件下，三种化学药品成分能得到较好的分离。该方法简便，快速，并且使用了正己烷，甲醇等毒性较低的溶剂作为展开剂，但是单一的薄层色谱法对非法添加物的检测具有一定的局限性。马姣等[33]将薄层色谱与红外光谱技术联用来检测减肥保健品中非法添加的酚酞，西布曲明和芬氟拉明3种组分。实验中选择了比普通红外光谱灵敏度更高的显微傅里叶变换红外光谱。结果证明三种非法添加物质均有检出，所建立的检测技术可作为检测此类非法添加物质的参考方法。
4.2 红外光谱法
红外光谱法主要用于非法添加化合物的定性鉴别，检测保健食品中非法添加物最常用到的红外光谱技术包括近红外光谱以及显微傅里叶变换红外光谱。王新财等[34]采用近红外光谱法来快速筛查35批减肥产品中是否添加酚酞，通过对样品以及对照品的红外光谱特征谱段进行比较，从而筛选出其中的阳性物质有15批，之后又使用超高效液相色谱串联质谱法进行验证，准确率高达97%，可以作为检测非法添加物的一种新型方法。但是该方法仅对胶囊类减肥药进行了验证。近红外光谱技术在药物检测的发展过程中，提供了新的思路，田国贺等[35]打破传统思维的局限性，逆向考虑问题，首先建立非法添加物的近红外光谱谱库，作为检测此类物质的参照标准，并且与实验测定的药物光谱相比较，从而建立了保健食品中非法添加的盐酸二甲双胍等降糖类药物的快速筛查模型。并且对165批样品进行了筛选，经液相色谱-质谱联用定性后，将法定检验结果与近红外光谱结合，最终检测到18批阳性样品，结果证明该方法准确率高达95%。
4.3 核磁共振法
核磁共振可以对分离的天然或合成化合物进行结构测定，具有样品制备简单，重现性高的特点，在减肥类非法添加物的检测中起到了重要作用。ZHANG L等[36]将核磁共振氢谱与质谱相结合，用于检测150种保健食品中非法添加的补肾壮阳类药物。其中核磁共振氢谱主要用来定性筛选以及定量鉴定，质谱主要作为确定其化学结构的一种补充方法。结果证明，61%的保健食品中含有磷酸二酯酶-5型抑制剂（phosphodiesterase-5 inhibitors，PDE-5I）（如西地那非、他达拉非、伐地那非等），除此之外，5.5%的保健食品中含有其他非法添加物，2.5%含有从植物中提取的用于改善性功能的药物，经鉴定，仅有31%的样品是无非法添加的。HACHEM R等[37]以核磁共振氢谱为整体方法，对160种以减肥为目的的保健食品进行了分析，并且建立了它们的光谱特征，从而对检测到的掺假物质进行了鉴定和定量。结果发现，在检测的样品中，有43种含有西布曲明，12个样品中含有西地那非，9个样品中含有酚酞，23个样品中含有各种非法添加物的混合物。
4.4 毛细管电泳法
毛细管电泳法主要用于检测药物中含有的功效成分，同时也应用于保健食品非法添加物质的检测过程中。凌邦瓒[38]将毛细管电泳技术进行改进，与液相色谱阀进样技术相结合应用于减肥产品中非法添加剂的检测，利用新搭建的高精度定量毛细管电泳系统进行实际样品分析，对减肥类产品中的非法添加剂进行了检测，分离出了其中可能存在的克伦特罗和去甲肾上腺素等六种非法添加剂。毛细管电泳技术也可以和其它软件相结合，不仅可以检测药物，而且减少了后续数据处理的时间，有利于提高检测效率。CIANCHINO V等[39]采用毛细管电泳技术，配备二极管阵列检测器和一个Beckman P/ACE系统MDQ软件组成的数据处理系统，对咖啡因（兴奋剂）、速尿（利尿剂）、去甲麻黄碱和麻黄碱等物质进行了分离鉴定。实验结果表明该方法具有良好的选择性，精密度，准确性，可用于大量样品的常规分析。
4.5 超/高效液相色谱串联质谱法
超/高效液相色谱串联质谱法是当前检测非法添加物所使用的较为广泛的技术，也是国家食品药品监管机构监测此类非法添加物所使用的标准方法，所以以此类方法为基础的研究也比较多。图1中展示了从2015年1月到2020年9月间在中国知网中使用HPLC-MS/UPLC-MS检测各类保健食品的50篇相关文章。其中抗疲劳类和降血糖类的研究相对较多，各占24%，主要是因为当前此类药物非法添加状况比较猖獗，而且许多非法添加物存在结构类似物或衍生物，为检测工作提供了一定难度，所以大部分研究也集中在这方面。安神类非法添加物的研究相对较少，占8%，主要由于部分安神类非法添加药物为毒麻类物质，对人体损伤较大，所以受到了国家有关部门的严格管制，这一原因也使得此类药物的非法添加受到限制。其他非法添加物包括抗炎镇痛类、抗过敏类、糖皮质激素等，这些药物在保健食品中的添加较少，研究也相应较少。
图1 HPLC-MS/UPLC-MS技术检测各类非法添加物所占比例
Fig.1 Proportion of illegal additives detected by HPLC-MS/UPLC-MS
覃娟等[40]不仅建立了同时测定保健食品中非法添加的二甲双胍、罗格列酮等物质的高效液相色谱串联质谱方法，并且将其应用到了实际测定的过程中，结果证明13种化学降糖药回收率在78.6%～112.1%之间，相对标准偏差为0.6%～3.5%，对于检测保健食品中非法添加的降糖类物质具有一定的作用。徐敦明等[41]利用超高效液相色谱串联质谱的方法同时对减肥类、降脂类、降糖类、降压类保健食品中的部分添加物进行了测定，该方法的回收率和精密度都符合残留检测的要求，并且在样品测定过程中检出西布曲明、苯乙双胍、格列美脲，为保健品食品市场监管提供了新型的强有力的技术支持。
4.6 气相色谱串联质谱法
与液相色谱相同，气相色谱也是一种分离提纯的技术，气相色谱是针对具有挥发性的气体物质的检测技术，单一的色谱检测存在基质干扰等问题，与质谱技术相结合不仅可以降低基质干扰，而且可以提高其灵敏度，分辨率等。林芳等[42]在检测安神类保健食品中非法添加药物的过程中，在确定了化合物的结构和特点时，使用气质联用技术在计算机谱库中检索，初步辨别化合物的结构，经过与标准对照品进行比对，确证为一种新型非法添加药物盐酸氟桂利嗪。LEE W等[43]使用气相色谱串联质谱法与液液萃取三甲基硅烷基衍生化法相结合对胶囊、粉末、药丸和片剂类保健食品中的53种PDE-5I药物进行了分离和检测。根据非法添加物衍生后的常见离子碎片，最终将这些物质归为四类（西地那非、其他西地那非、伐地那非和他达拉非）。该法有助于识别保健食品中新出现的PDE-5I假药，有效提高了PDE-5I的检测灵敏度和选择性。
4.7 其他方法
以上几种测定方法是在非法添加物检测过程中应用比较广泛的技术，但是每种方法都存在一定的局限性，所以针对结构，性质各不相同的化合物，各种新型的研究技术也层出不穷，包括胶体金免疫试纸条法，离子迁移谱法，表面增强拉曼光谱法以及直接进样实时分析技术等。SUN T等[44]将离子迁移光谱法与Pipetet-tip 微固相萃取-电晕放电离子相结合对保健食品中的抗焦虑药物苯二氮卓类药（benzodiazepines，BZDs）进行了测定，经超高效液相色谱串联质谱法进行验证得到了较好的回收率，可有效的用于保健品中BZDs的快速筛查。表面增强显微拉曼光谱法具有定性准确率高、定量检测周期短等优点，胡家勇等[45]利用表面增强显微拉曼光谱法对保健食品中非法添加药物西地那非进行定性定量检测，用显微共聚焦拉曼光谱仪作为检测仪器，三聚氰胺作为内标物，根据拉曼光谱信号图对实验结果进行分析，其结果与高效液相色谱串联质谱法测量结果基本一致，目前可用于对大批量的样品先进行定性初筛，对于初筛的阳性样本再进行定量检测，这样可大大提高检测效率，为保健食品中非法添加物的检测提供了新的备选方法。
5 结论与展望
目前保健食品中所涉及到的非法添加药物种类多样，而且各种药物的结构类似物以及几种药物相互作用的产物越来越多，这种现象使得保健食品中非法添加药物的检测标准不断受到挑战，所以目前的检测标准需要根据非法添加药物的更新发现而不断的补充完善，从而更好地起到监管食品安全的作用。
保健食品种类繁多，基质复杂，但大部分检测方法的前处理过程单一且去除杂质干扰的效果不明显，这种情况可能会造成某些非法添加物质受到干扰而无法检出，所以需要根据保健食品的类型及基质特性选择合适的提取净化方法或者借鉴其他复杂基质的前处理方法，从而改进样品的前处理方式，缩短样品处理的时间，达到高效快速的净化效果。
在保健食品非法添加物的检测过程中，薄层色谱，红外光谱等方法主要用于样品初筛以及定性分析，核磁共振，色谱法以及色质联用等方法主要用于结构分析，定量测定。大部分检测方法都是多种检测技术联合使用，结合各种技术的优势完成检测过程，其中使用最多的技术是液相色谱串联质谱法。虽然目前对保健食品中非法添加物的研究方法较多，但是大部分检测方法只适用于一种或一类物质的检测，且样品前处理过程繁琐，并且需要专业人士的操作，耗费的时间周期比较长，在实际应用中较为困难，无法形成系统的标准化检测方法。在此情况下，亟待建立快速高效、易于操作并且适用范围较广的检测方法，从而提高对非法添加物的监管力度，为保健食品的安全管理提供技术支持。
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