酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由长期过量饮酒引起的进行性肝脏损伤，涵盖脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化。一般认为，女性每日乙醇摄入量超过20 g（每日1.4杯标准饮料），男性每日乙醇摄入量超过30 g（2.1杯标准饮料）时，ALD发生风险将显著升高，其中1杯标准饮料含14 g乙醇，相当于约354.88 mL啤酒、147.87 mL葡萄酒或44.36 mL蒸馏酒[1]。随着我国饮酒人群比例持续上升，ALD患病率明显增长[2]，其核心发病机制为：乙醇在肝脏经乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和细胞色素P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）代谢产生乙醛及活性氧（reactive oxygen species，ROS），引发氧化应激与线粒体损伤[3]；同时乙醇及其代谢产物破坏肠道上皮紧密连接结构，提升肠道通透性，促使脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）经门静脉易位至肝脏[4]，激活肝脏Kupffer细胞介导的Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子κB（Toll-like receptor 4/myeloid differentiation primary response 88/nuclear factor-κB，TLR4/MyD88/NF-κB）信号通路[5]，驱动肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等促炎因子释放，激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体，诱导肝细胞凋亡与焦亡[6]，形成恶性循环，最终加速肝纤维化进程。目前，除戒酒外，尚无美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的特效药物，重症酒精性肝炎仅可尝试糖皮质激素短期干预，临床需求迫切[7]。
在ALD防治策略中，目前常见的主要方式包括： 1）化学药物干预（如美他多辛），但存在疗效有限、副作用明显及肝负担加重等问题[8]；2）物理延缓吸收（如饮酒前食用高脂肪食物），但该方法仅可延缓乙醇吸收速率，无法促进其代谢[9]；3）补充传统解酒成分（如葛根、枳椇子、洛神花），缺乏系统化循证医学支撑，且作用靶点不明确[10]；4）直接补充外源酶制剂，但口服后易被胃酸及消化酶降解，生物利用度低[11]。上述防治策略均无法从根本上阻断肠道屏障损伤、肝脏炎症级联反应等核心病理进程。相比之下，益生菌为活性微生物制剂，安全性高、可长期服用，其针对ALD的预防和治疗作用靶点明确且多维。在直接作用层面，部分菌株（如植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum））自身具有ADH活性，可在肠道内辅助乙醇氧化代谢，减少机体对其的吸收[12]。在间接作用层面，益生菌可通过多通路协同发挥解酒护肝效应：其一，修复肠道屏障。益生菌可上调Occludin、紧密连接蛋白1等紧密连接蛋白表达，同时代谢产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），为肠上皮细胞供能，有效降低肠道通透性，减少LPS肠道易位[13]；其二，抑制炎症反应。益生菌可减少LPS入肝后对TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路的激活，抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子表达[14]；其三，增强抗氧化防御。益生菌可调节超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶活性，清除过量ROS，减轻氧化应激损伤[15]。此外，益生菌还可通过保护肠道屏障、重建肠道菌群以及调节腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通路改善肝脏脂质代谢[16]。
本文系统阐述解酒益生菌的作用机制，总结候选菌株来源与筛选策略、解酒益生菌临床前研究及临床研究现状，并对研究方向进行展望，以期为靶向ALD的精准微生态干预制剂研发提供理论依据，推动益生菌在肝脏代谢性疾病防治领域的转化应用。
乙醇进入人体后，约20%在胃内被吸收，其余80%经十二指肠和空肠被迅速吸收入血，经门静脉转运至肝脏。进入体内的乙醇约90%在肝脏代谢，仅2%～5%以原型经尿液、汗液和呼吸排出[17]。肝脏乙醇代谢依赖3条酶系统途径：ADH系统、微粒体乙醇氧化系统和过氧化氢酶系统[18]。
在ADH途径中，乙醇经ADH催化脱氢生成乙醛，以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）为辅酶，NAD+被还原为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），导致肝细胞内NADH/NAD+比值升高，促进脂肪酸合成并抑制其氧化分解，这是酒精性脂肪肝形成的重要代谢基础[19]。乙醛随后在乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）作用下迅速代谢为乙酸盐，肝脏产生的乙酸盐释放到血液中，并被周围组织氧化为二氧化碳、脂肪酸和水[20]。乙醛是乙醇代谢的主要毒性中间产物，可诱导生物大分子加合物生成，导致关键功能蛋白（包括代谢酶）活性异常，并造成DNA损伤[21]。ALDH2活性存在显著的个体差异，全球约5.6亿东亚人携带ALDH2*2基因突变，该突变会使ALDH2活性显著降低，进而造成乙醛在体内大量蓄积，不仅会引发面部潮红、恶心等乙醇不耐受症状，还会显著提升食管癌、肝癌等发病风险[22]。
部分解酒益生菌菌株具备在肠道局部直接参与乙醇代谢的能力，从源头减轻肝脏负荷。例如，鼠李糖乳杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）GG是较早被证实具有此功能的菌株。体外试验显示，富硒鼠李糖乳杆菌GG与乙醇共培养时培养基中乙醇含量显著降低，ADH活性升高，提示其可通过ADH途径在肠道内初步氧化乙醇[23]。基因组学分析表明，L. rhamnosus AA同时包含ADH和ALDH相关编码基因，具备发挥乙醇代谢功能的分子 基础[24]。
从发酵食品中分离的菌株同样展现出优异的乙醇代谢特性。短乳杆菌（Levilactobacillus brevis）WiKim0168和肠膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides）WiKim0172 分离自泡菜，体外试验证实两株菌均具有ADH和ALDH活性。在大鼠急性乙醇灌胃模型中，经两株菌干预后，实验组血液乙醇浓度较对照组显著降低，醉酒持续时间缩短，行为学评分明显改善[25]。发酵黏液乳杆菌（Limosilactobacillus fermentum）HDB1098的灭活制剂在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验（n＝28）中显示出良好的解酒效果：干预组饮酒后血液乙醇和乙醛浓度曲线下面积显著低于安慰剂组，受试者自我报告的宿醉症状评分明显改善，且未观察到不良事件[26]。
综上，解酒益生菌经口服进入胃肠道后，在肠道内定植并表达ADH等代谢酶，在乙醇经门静脉入肝前，于肠道内完成初步氧化分解，从而减少进入肝脏的乙醇总量，从源头降低肝脏代谢负荷及ALD发生风险。与传统化学解酒药物在肝脏内发挥作用不同，益生菌的作用位点前置至肠道，具有安全性高、靶向性强的特点[27]。
除直接代谢乙醇外，益生菌还可通过修复肠道屏障、调控宿主细胞信号通路及调节肠道菌群稳态，从多个途径协同发挥解酒护肝效应。
修复肠道屏障，阻断LPS易位。乙醇及其代谢产物乙醛可直接破坏肠道上皮细胞间的紧密连接结构，而益生菌能通过诱导Claudin 3蛋白表达调节肠道通透性[28-30]。 肠道屏障受损后，革兰氏阴性菌细胞壁成分LPS经门静脉大量易位至肝脏，是驱动酒精性肝损伤的关键始动因素[4]。动物双歧杆菌乳亚种（Bifidobacterium animalis subsp. lactis）A6在多项动物实验中均被证实可逆转这一过程：其通过上调紧密连接蛋白基因转录与蛋白表达水平恢复肠道机械屏障完整性；同时通过代谢膳食纤维产生SCFAs（如丁酸），为肠上皮细胞提供能量并促进黏液分泌，修复肠道受损屏障[31]。B. animalis subsp. lactis亦可通过类似机制保护肠道免受LPS引发的炎症反应，从源头阻断肠-肝轴损伤的恶性循环[32]。
抑制炎症信号通路。NLRP3炎症小体激活是ALD从单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎发展的关键节点。在乙醇刺激下，Kupffer细胞通过TLR4识别LPS后，经MyD88依赖途径激活NF-κB，驱动NLRP3转录；同时，线粒体ROS释放和钾离子外流促进NLRP3-ASC-Procaspase-1复合物组装，导致Caspase-1剪切激活及IL-1β、IL-18成熟释放，引发肝细胞焦亡和炎症级联放大[33]。另有研究表明，L. plantarum LC27和长双歧杆菌（B. longum）LC67在酒精性脂肪肝小鼠模型中可通过恢复肠道菌群平衡、减少LPS易位抑制肝脏NF-κB通路激活，减轻肝细胞脂肪变性和炎性损伤[34]。
增强抗氧化防御。乙醇经CYP2E1及线粒体途径代谢产生大量自由基和ROS，引发脂质过氧化及肝细胞氧化损伤[35]。唾液联合乳杆菌（Ligilactobacillus salivarius）M18-6通过下调血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平、激活Keap1-Nrf2信号通路并上调SOD保护小鼠肝细胞免受乙醇诱导的氧化应激损伤[36]。鼠李糖乳杆菌GG干预亦可提高肝脏SOD、GSH-Px活性，从而增强机体抗氧化能力[23]。
此外，益生菌可通过恢复肠道菌群稳态，抑制革兰氏阴性致病菌过度增殖，降低肠道内LPS水平，减少其经门静脉向肝脏易位；并通过促进肝脏AMPK磷酸化和过氧化物酶体增殖物激活受体α表达、降低固醇调节元件结合蛋白1表达，从而减轻乙醇诱发的肝脏脂肪变性和肝组织损伤[15]。
具有解酒潜力的候选菌株主要分离自两类生态环境：1）传统发酵食品，如中式泡菜、开菲尔粒、蒙古酸马奶等。此类环境长期存在微生物与低浓度乙醇共存的筛选压力，可能富集具备乙醇代谢能力的适应性菌株[37-39]。2）健康宿主肠道，如健康成年人粪便、长寿老人肠道菌群等。此来源菌株经过宿主长期驯化，通常具有较好的肠道定植潜力和安全性[40-41]。
在益生菌解酒功能研究中，体外筛选是评估菌株应用潜力的重要环节。当前普遍遵循功能导向原则，即围绕菌株的乙醇代谢能力、胃肠道耐受性和安全性等核心属性，构建逐级递进的评价体系。首先，通过检测ADH和ALDH活性，对菌株乙醇分解能力进行初步判定与分级。其次，通过模拟胃液（pH 2.5～3.5）及肠液（含0.3%～0.5%胆盐）环境，评估菌株胃酸、胆盐耐受能力，筛选能够顺利到达肠道发挥乙醇代谢功能的菌株[42]。此外，采用体外细胞模型（如Caco-2细胞）测定菌株的黏附能力，并结合自由基清除实验评估其抗氧化活性，从而预测其在宿主体内的定植能力与功能稳定性[43]。在完成上述筛选后，还需对候选菌株进行溶血活性检测和抗生素耐药性评估，以确认其安全性[44]。上述功能导向的逐级筛选策略，为后续动物实验与临床研究提供了可靠的菌株来源与数据支撑。
传统平板筛选法操作简便、设备要求低，适用于小规模菌株库的初筛与表型确认，且结果直观、可重复性强，至今仍是多数实验室的基础手段。然而，其通量受限、周期较长，面对大规模样本库时效率有限。近年来，以微流控芯片、荧光激活细胞分选（fluorescence activated cell sorting，FACS）为代表的高通量筛选技术极大地提高了筛选效率。其中，微流控芯片可在微尺度体系下同步构建多梯度乙醇胁迫培养环境，集成化完成菌株培养、酶活显色反应与胞内ADH活性定量检测；FACS技术借助特异性荧光探针标记胞内乙醛代谢产物，能够精准识别并快速分选具备高乙醇代谢活性的单一菌株，大幅缩短筛选周期，从样本容量、检测速度与精准度多维度提升解酒功能菌株的筛选效率[45]。
临床前研究是连接菌株筛选与临床应用的桥梁，目前解酒益生菌的研究主要基于体外试验和动物模型两个层级展开。
体外试验层面。体外试验主要用于验证菌株的乙醇代谢功能及初步评估其安全性。典型实验设计为：将候选菌株与定量乙醇于培养基中共培养，定时测定培养基中乙醇浓度变化及菌体ADH活性。如L. fermentum DACN611，在含2.5%（V/V）乙醇的MRS培养基中培养24 h后，能使乙醇体积分数降幅达90.87%[42]。此外，有研究通过Caco-2细胞单层模型评估益生菌对肠上皮屏障的保护作用，如鼠李糖乳杆菌GG可有效降低单层细胞跨上皮电阻的下降幅度[46]。
动物模型层面。动物实验是评价益生菌解酒护肝效应的核心环节，常用模型包括急性乙醇灌胃模型和慢性乙醇喂养模型。在急性乙醇灌胃模型中，小鼠或大鼠经口灌胃高浓度乙醇（通常为5～6 g/kg体质量），模拟急性醉酒状态。益生菌干预后，检测指标包括：1）血液乙醇/乙醛动力学参数，如L. brevis WiKim0168和L. mesenteroides WiKim0172干预后，大鼠血液乙醇浓度分别比对照组降低45%和55%，L. brevis WiKim0168干预后睡眠时长延迟约25%，睡眠觉醒速度快约45%；L. mesenteroides WiKim0172干预后睡眠时长比对照组延长18%，睡眠觉醒速度加快约50%[25]。2）肝脏损伤标志物，如ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）活性及肝脏组织病理学评分。 L. plantarum HFY09可降低小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、AST、ALT和透明质酸酶活性，同时增加ADH和ALDH含量[47]。3）氧化应激指标，如肝脏SOD、 GSH-Px活性及丙二醛含量。L. salivarius M18-6死细胞可激活Keap1-Nrf2信号通路并上调肝脏SOD活性，降低血清ALT水平，减轻肝细胞脂肪变性[36]。B. animalis subsp. lactis A12干预亦可降低肝脏Keap1蛋白水平，提高抗氧化应激相关硫氧还蛋白系统基因（Txnrd1、Txnrd3、Txn1）表达，缓解短期乙醇摄入诱导的机体应激反应；同时，该菌株可增加肠道异丁酸含量，协同增强机体抗氧化防御能力，从而减轻酒精性氧化损伤[36]。4）改善肠道屏障功能，调节血清LPS水平、上调肠道紧密连接蛋白表达及降低肠道通透性[48]。乳酸杆菌混合物（L. plantarum KLDS1.0344和嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）KLDS1.0901）可改善肠道上皮通透性，并降低血清LPS水平、抑制肝脏脂肪积累、氧化应激和炎症，此外，该复合菌株还能调节肠道微生物群，提升SCFAs含量，降低革兰氏阴性菌丰度[49]。在慢性乙醇喂养模型中，Lieber-DeCarli液体饲料是构建慢性ALD最常用的造模手段。该模型中，乙醇占总热量的比例逐步提升至36%，持续喂养4～8周，可模拟人类慢性饮酒导致的脂肪肝、肝炎及早期纤维化。在此模型中，L. plantarum可减轻肝脏脂肪变性、降低血清ALT/AST及肝脏甘油三酯含量，其机制与抑制TLR4介导的丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关[50]。鼠李糖乳杆菌GG在慢性模型中亦可改善肝脏脂质沉积，并通过调节肠道菌群结构（促进双歧杆菌属（Bifidobacterium）、粪杆菌属（Faecalibacterium）、阿克曼菌属（Akkermansia）富集）发挥保护作用[51]。
近年来，临床前研究已从表型观察向分子机制深入。基因组学分析揭示了部分菌株的乙醇代谢基因基础，转录组学和蛋白质组学技术被用于解析益生菌干预后的肝脏基因表达谱变化，如L. plantarum J26可下调脂肪合成相关基因表达[50]。
在临床研究层面，解酒益生菌的有效性和安全性已在随机对照试验中得到初步验证。在包含28名健康受试者的随机双盲交叉试验中，HDB1098的灭活制剂干预组血液乙醇及乙醛曲线下面积较安慰剂显著降低，宿醉评分极显著改善[26]。复合益生菌制剂在健康人群中的解酒效应亦得到初步验证。Jung等[52]对54名健康成人开展了一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验，该交叉试验纳入等量ALDH2*1/*1野生型、ALDH2*1/*2杂合子受试者，随机分组后，连续15 d补充Duolac ProAP4益生菌（加氏乳杆菌（L. gasseri）CBT LGA1、干酪乳杆菌（L. casei）CBT LC5、乳双歧杆菌（B. lactis）CBT BL3和短双歧杆菌（B. breve）CBT BR3）或安慰剂，检测饮酒后血乙醇、乙醛浓度及宿醉评分。结果显示，相较于安慰剂，益生菌可显著降低ALDH2缺陷杂合人群的血乙醇、乙醛水平，对野生型人群无作用。Kirpich等[53]对66名ALD患者进行为期5 d的随机开放标签实验，临床研究显示，相较于戒酒联合维生素治疗，酒精性肝损伤患者短期补充益生菌（B. bifidum和L. plantarum 8PA3）可改善肠道菌群结构，明显降低血清ALT、AST等肝损伤指标。此外，益生菌对酒精性肝损伤的干预在早期的探索性研究中已初见成效。选取70名长期饮酒受试者开展临床试验，将受试者分为凝结魏茨曼氏菌（Weizmannia coagulans）BC99干预组与安慰剂组，连续干预60 d，结果显示，W. coagulans BC99可降低促炎因子TNF-α和IL-6表达水平、提高抗炎因子IL-10表达水平，有效缓解酒精性肝损伤[54]。然而，目前鲜有益生菌治疗酒精性肝炎或肝硬化的注册临床试验报道。尽管临床研究仍处于早期阶段，市场上以“解酒”“护肝”为宣传的益生菌产品中的多数菌株缺乏公开发表的临床研究支撑，其有效性与安全性仍需严格验证。目前，临床研究样本量偏小、干预周期短，尚需更大规模、更长周期的临床试验进一步验证其长期有效性和安全性。
本文系统梳理了解酒益生菌从分子机制到临床验证的研究进展。在作用机制层面，解酒益生菌通过肠道直接酶解与肠-肝轴间接调控两条路径协同发挥解酒护肝效应。前者依靠菌株自身ADH活性在肠道内直接氧化乙醇，在乙醇入血前完成初步代谢分解，降低门静脉乙醇负荷；后者则通过修复肠道屏障、抑制TLR4/NF-κB炎症通路并增强抗氧化酶活性，阻断LPS易位引发的肝脏炎症级联反应。在菌株开发层面，基于ADH活性、胃肠道耐受性及安全性的功能导向筛选策略已趋成熟。临床研究虽已起步，但证据层级仍偏低。这些试验样本量普遍偏小、干预时间短，且缺乏大样本ALD患者数据。整体而言，解酒益生菌从“实验室有效”到“临床可用”之间尚有较大距离。
基于现有研究缺口，本领域后续工作可从以下几个方向推进。在功能评价体系方面，当前研究多以血液乙醇与乙醛浓度及肝酶指标作为核心终点，对中枢神经系统反应、肠道屏障功能及宿主代谢谱变化的关注明显不足，而宿醉的核心不适恰恰来自中枢神经，仅靠生化指标难以完整衡量干预效果，未来应将行为学评估与多组学分析纳入评价框架。在临床试验证据方面，缺乏标准化临床试验是制约成果转化的核心问题，后续需开展多中心、随机双盲对照试验，明确益生菌解酒的有效剂量、干预时机与适用人群，重点针对ALDH2基因缺陷人群开展分层研究，并验证制剂长期安全性[55]。在技术路径探索方面，天然筛选菌株的ADH与ALDH活性存在固有上限，利用合成生物学构建高效表达异源ADH的重组益生菌已有动物实验验证其可行性，有望进一步提升肠道首过代谢效率，与此同时，灭活菌体及其代谢产物作为替代方向，可绕开活菌制剂的定植不确定性与保存稳定性问题，其临床试验已初步证明该策略的可行性。在标准化与监管衔接方面，目前不同实验室在筛选指标、动物模型和给药方案上的差异导致研究结果难以横向比较，此外，我国解酒功能尚未被纳入允许保健食品声称的保健功能目录，后续需建立统一评价规范，推动行业研究与监管体系规范化衔接。
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Probiotic Intervention against Alcoholic Liver Injury: Direct Enzymatic Detoxification and Gut-Liver Axis Modulation