植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）属于厚壁菌门（Firmicutes）乳杆菌科（Lactobacillaceae），作为一种广泛存在于自然环境、发酵食品、人或动物肠道的益生菌，是近年来各个领域的研究热点[1-2]。植物乳植杆菌具有调节免疫[3]、维持肠道菌群平衡[4]和降低胆固醇[5]等益生作用。在食品加工方面，其作为一种天然的发酵剂，可以改善食品口感风味，提高食品营养价值[6-7]。在工业化生产中，发酵活菌数的提高对植物乳植杆菌的开发与应用具有重要意义。
高密度细胞培养是通过优化培养基和培养条件在相同反应体积和时间达到更高细胞密度的发酵技术[8]。目前，植物乳植杆菌高密度发酵工艺已被广泛关注与研究，李娜等[9]通过优化碳源和无机盐的种类及质量浓度，在发酵罐中培养24 h后活菌数达到8.01×109 CFU/mL。传统研究多采用单因素试验结合响应面法优化培养基组成，该方法在解析多因素间复杂的相互作用方面存在局限，难以同时考虑培养基组分与培养条件之间的复杂耦合关系，因而无法系统评估多因素协同效应对菌体生长的综合影响[10-11]。机器学习是一种人工智能的子集，广泛应用于代谢通路分析、蛋白质结构预测及微生物发酵等领域[12-15]。而贝叶斯模型是机器学习中一类重要的概率型模型，能够在有限实验次数下高效探索培养基组成配比，从而快速收敛至最优配方并提升细菌数量或产物浓度[16-17]。研究表明，通过贝叶斯优化使得发酵培养基中S-腺苷-L-蛋氨酸产量相较于未优化培养基提高了91.6%，比传统正交试验优化后的产量进一步提升[17]。相较于传统响应面法和部分机器学习模型如随机森林、支持向量机等，贝叶斯优化不仅具备更强的全局搜索能力，避免陷入局部最优，还具有更高的样本效率，更加适合小样本、多变量的复杂发酵工艺的优化[18]。在Huang Yifan等[19]将贝叶斯模型应用于微生物发酵培养基的高效优化，实现了L-丝氨酸产量的显著提升。但该研究只针对培养基组成进行优化，未考虑发酵过程中培养条件的影响，这可能限制了进一步提产的空间。
本研究以植物乳植杆菌JD2为研究对象，通过单因素试验对培养基组分和培养条件进行初步优化，系统测定不同条件下的活菌数并构建初始数据集。在此基础上，引入贝叶斯优化模型对关键培养参数进行机器学习驱动的迭代筛选与优化，从而实现菌体高密度发酵生产，旨在为植物乳植杆菌 JD2 的高效培养提供可行方案，并为机器学习方法在微生物发酵优化领域的深入应用提供参考。
1 材料与方法
1.1 菌株、材料与试剂
植物乳植杆菌JD2 江南大学系统发酵与制药工程研究室菌种库。
吐温80、盐酸、柠檬酸氢二铵、一水合硫酸锰、琼脂粉、氯化钠、无水乙醇、氯化钾、硫酸、乙酸、磷酸二氢钾、柠檬酸、猪胆盐、邻苯二甲醛、巯基乙酸钠、胆固醇、甘氨酸、L-抗坏血酸、茚三酮、三氯乙酸、甘油、无水磷酸氢二钾、七水合硫酸镁、D-(+)-一水合葡萄糖、蔗糖、七水合硫酸亚铁、硫酸钙、硫酸锌、三水合乙酸钠、无水硫酸锰、乳糖、β-环糊精、淀粉、玉米糊精、半乳糖、糖蜜、麦芽糖（均为分析纯） 国药集团化学试剂有限公司；酵母浸粉、蛋白胨 美国赛默飞世尔科技有限公司；牛肉膏 北京奥博星生物技术有限责任公司；大豆蛋白胨FP400、蛋白胨FP502、蛋白胨FP318、酪蛋白胨HB8271、豌豆蛋白胨FP210、酵母浸粉FM888、酵母浸粉FM401、酵母浸粉FM803、酵母浸粉FM503、酵母浸粉FM808、酵母浸粉FM885、酵母自溶粉YA801 安琪酵母股份有限公司。
MRS液体培养基：蛋白胨10.0 g/L、牛肉浸粉8.0 g/L、酵母浸粉4.0 g/L、葡萄糖20.0 g/L、磷酸氢二钾2.0 g/L、柠檬酸氢二铵2.0 g/L、乙酸钠5.0 g/L、硫酸镁0.2 g/L、硫酸锰0.05 g/L、吐温80 1.0 g/L。固体MRS培养基另添加2%的琼脂。115 ℃、20 min高压蒸汽灭菌后使用。
活化培养基和基础发酵培养基均为MRS液体培养基，计数培养基为MRS固体培养基。
1.2 仪器与设备
PHSJ-3F pH计 上海雷磁仪器有限公司；BXM-85FI立式压力蒸汽灭菌器 上海博迅实业有限公司；HYL-C3组合式摇床 太仓市强乐实验设备有限公司；DHG-9030电热鼓风干燥箱 上海一恒科学仪器有限公司；UV-1800分光光度计 上海翱艺仪器有限公司；ZC-CJ-FD超净工作台 上海知楚仪器有限公司；DNP-9022电热恒温培养箱上海精宏实验设备有限公司；XB120A电子分析天平 赛多利斯科学仪器（北京）有限公司。
1.3 方法
1.3.1 菌种活化
将甘油管保存的植物乳植杆菌JD2接种于MRS培养基，恒温培养箱37 ℃培养24 h后，在MRS固体培养基进行划线分离，培养48 h后挑选生长旺盛的单菌落，重新接种于MRS液体培养基，传代活化2次后进行后续发酵实验。
1.3.2 活菌数的测定
样品用无菌生理盐水进行10倍梯度稀释，取100 μL适宜稀释度的菌悬液均匀涂布于MRS琼脂平板，于37 ℃厌氧倒置培养48 h。选取菌落数在30～300 CFU之间的平板进行计数，单位为CFU/mL。
1.3.3 培养基碳源优化
分别以乳糖、β-环糊精、淀粉、蔗糖、玉米糊精、半乳糖、糖蜜、麦芽糖替换MRS培养液中的碳源葡萄糖，添加量均为20 g/L，在菌株接种量3%，恒温培养箱37 ℃静止培养24 h，测定活菌数。确定最佳碳源种类后，将其分别以5、10、20、30、40、50 g/L的质量浓度进行添加，确定最佳添加量。
1.3.4 培养基氮源优化
氮源分别选择安琪工业发酵用蛋白胨（FP318、 FP210、HB8271、FP502、FP400）与酵母浸粉（FM888、FM401、FM803、FM503、FM808、FM885）替换MRS培养基氮源，添加量均为20 g/L，菌株接种量3%，恒温培养箱37 ℃静止培养24 h，测定活菌数。选择活菌数最高对应的2种类型氮源分别按照1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1进行组合，确定最优比例。之后按上述最优比例，分别加入质量浓度5、10、20、30、40、50 g/L的组合氮源进行添加量优化。
1.3.5 培养基无机盐优化
选择硫酸钙、硫酸锰、硫酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌 5种无机盐在MRS培养基基础上分别进行添加量优化单因素试验[20-21]，其中硫酸镁质量浓度分别设置为0、0.1、0.2、0.4、0.8 g/L，其余4种无机盐质量浓度梯度设置为0、0.02、0.05、0.1、0.2 g/L。
1.3.6 发酵培养条件优化
以不同温度、溶氧环境、接种量、初始pH值进行培养条件单因素优化试验。保持基础培养条件不变，即在MRS培养基中培养，初始pH值为6.5，菌株接种量3%，恒温培养箱37 ℃静止培养24 h情况下，通过改变单一变量，考察发酵温度（30、33、35、37、39 ℃）、溶氧环境（厌氧袋内静置培养，培养箱静置培养，摇床转速50、100、200 r/min）、接种量（0.5%、1%、2%、3%、4%、5%）、初始pH值（7.5、7.0、6.5、6.0、5.5、5.0）对发酵后活菌数的影响。
1.3.7 贝叶斯优化
1.3.7.1 高斯过程回归模型构建
收集并筛选上述单因素优化过程数据，将碳源添加量、氮源比例与添加量、Ca2＋和Fe2＋质量浓度及培养温度的实验条件和结果作为初始数据集（X，Y），其中X表示培养基组分及培养条件参数，Y表示活菌数。随后，基于该数据集构建高斯过程回归模型，用于预测未知输入x的分布[22]。对于给定输入x，高斯过程给出预测的均值µ(x)与方差σ2(x)：
式中：超参数θ（包括信号方差
与长度尺度L）通过最大化边际似然函数进行估计。
在候选点的选择上，采用上置倍界采集函数：
式中：κ为探索-利用权衡参数。
1.3.7.2 κ值选择与迭代策略
本研究分别考察不同κ值（2.576与5）的优化性能，κ＝2.576对应99%的置信区间，代表相对保守的探索策略；而κ＝5则更加强调不确定性标准差σ，意味着极高的探索强度，会显著偏向高不确定性区域[23]。
在每次迭代中，算法首先在变量空间内采样一定数量的初始点作为起点，然后通过最大化采集函数α(x)搜索得到最优候选点x*：
该候选点对应的实验结果加入数据集后，更新高斯过程模型，并继续下一轮优化，直到达到预设的迭代次数或收敛。最终，算法输出在整个迭代过程中找到的最优培养基组成、培养条件参数及其预测的最大活菌数。
1.3.7.3 κ值对优化结果验证
为分析不同κ值对优化结果的影响，设置4个实验组，每个实验组均包含κ＝2.576和κ＝52 个平行实验，除κ值不同外，其余实验条件完全一致。组1（编号16、17）以所有培养基成分的最大值与最小值作为边界。组2（编号18、19）在组1的基础上去除牛肉膏、蛋白胨和酵母浸粉，转用工业生产氮源以评估特定组分对优化结果的影响；组3（编号20、21）扩大取值范围，以考察在更大搜索空间内的优化表现。最后，设置第4组（编号29、30），其边界条件与第一组相同，用于评估不同κ值对优化结果的影响。
1.4 数据统计与分析
数据均取3次平行实验的平均值，不同组别间的差异显著性采用GraphPad Prism 8.0软件进行单因素方差分析，P＜0.05为差异显著，而后进行图形绘制。
2 结果与分析
2.1 植物乳植杆菌培养基优化
2.1.1 不同碳源及质量浓度对植物乳植杆菌生长的影响
碳源是微生物生长的重要营养物质，是构成生物大分子的碳骨架来源，可为微生物生长繁殖和新陈代谢提供能量[24]。由图1A可知，植物乳植杆菌JD2对淀粉、 β-环糊精、玉米糊精和糖蜜利用度较差，其余碳源都均能被高效利用，其中以蔗糖为唯一碳源时生长最佳，培养结束后其活菌数可达2.39×109 CFU/mL。由图1B可知，随着蔗糖质量浓度的增加，活菌数呈先上升后下降的趋势，当蔗糖质量浓度低于10 g/L时，JD2活菌数较低，蔗糖质量浓度30 g/L时活菌数达到最高，为2.45×109 CFU/mL。当蔗糖质量浓度高于30 g/L后其活菌数表现出下降趋势，但在20～50 g/L范围内活菌数均无显著差异（P＞0.05）。因此，最佳碳源为30 g/L蔗糖。
图1 碳源种类（A）及蔗糖质量浓度（B）对植物乳植杆菌JD2 活菌数的影响
Fig. 1Effect of carbon source types (A) and sucrose concentrations (B) on the viable cell count of L. plantarum JD2
2.1.2 不同氮源及质量浓度对植物乳植杆菌生长的影响
氮源是微生物培养基重要营养组成成分，能为微生物生长提供蛋白质、氨基酸、核苷酸等营养物质，氮源种类和质量浓度对于微生物生长代谢至关重要[25]。 由图2A、B可知，以酵母浸粉FM888为唯一氮源时，JD2生长最佳，活菌数可达2.06×109 CFU/mL，以蛋白胨FP400为唯一氮源时，活菌数可达1.72×109 CFU/mL。对不同比例的酵母浸粉FM888和蛋白胨FP400对该菌生长的影响进行考察，结果见图2C。当FP400∶FM888为1∶4左右时，该菌生长最优，活菌数可达2.30×109 CFU/mL，显著高于其他比例及MRS培养基（P＜0.05）。在上述优化基础上，对复合氮源的质量浓度对JD2生长的影响进行考察，由图2D可知，随着复合氮源质量浓度上升，活菌数先上升后下降，当氮源质量浓度为40 g/L时，JD2生长最好，可达3.10×109 CFU/mL。因此，最佳氮源为蛋白胨FP400∶酵母浸粉FM888＝1∶4，复合氮源质量浓度40 g/L。
图2 氮源种类（A、B）、比例（C）及质量浓度（D）对植物乳植杆菌JD2活菌数的影响
Fig. 2Effect of nitrogen source types (A, B), ratio (C) and concentrations (D) on the viable cell count of L. plantarum JD2
2.1.3 不同无机盐对植物乳植杆菌生长的影响
由图3可知，JD2活菌数随硫酸钙、硫酸锰、硫酸镁、硫酸亚铁添加量增加均呈现出先增加后下降的变化趋势，其中硫酸镁和硫酸锰最佳添加量分别为0.20 g/L和0.05 g/L，这与MRS培养基配方一致。硫酸亚铁和硫酸钙的适量添加均使JD2的活菌数有显著提高，而硫酸锌则表现为对该菌株生长的抑制作用，但抑制作用不显著（P＞0.05），因此选择不添加锌离子。因此，单因素试验最佳无机盐及其质量浓度为硫酸钙0.02 g/L、 硫酸锰0.05 g/L、硫酸镁0.2 g/L、硫酸亚铁0.1 g/L。
图3 无机盐对植物乳植杆菌JD2活菌数的影响
Fig. 3Effect of inorganic salts on the viable cell count of L. plantarum JD2
2.2 植物乳植杆菌培养条件优化
2.2.1 不同培养温度对植物乳植杆菌生长的影响
由图4可知，随培养温度在考察范围内的升高，植物乳植杆菌JD2的活菌数呈现先上升后下降的趋势。当温度为33 ℃时JD2的活菌数最高，可达3.10×109 CFU/mL，培养温度超过37 ℃时显著下降（P＜0.05），因此最佳培养温度为33 ℃。
图4 温度对植物乳植杆菌JD2活菌数的影响
Fig. 4 Effect of temperature on the viable cell count of L. plantarum JD2
2.2.2 不同溶氧环境对植物乳植杆菌生长的影响
植物乳植杆菌在代谢过程中不依赖氧气，且缺乏超氧化物歧化酶，然而，在微氧条件下，可通过血红素激活其呼吸代谢途径，从而显著提高菌体生物量[26]。由图5可知，厌氧条件下JD2活菌数较少，静置培养时活菌数高于厌氧培养，摇床培养时，转速50 r/min时活菌数最高，为1.75×109 CFU/mL，随着转速的增加溶氧过高，其活菌数也出现显著下降（P＜0.05）。综上，菌株JD2的最佳培养转速为50 r/min。
图5 不同溶氧环境对植物乳植杆菌JD2活菌数的影响
Fig. 5Effect of oxygen availability on the viable cell count of L. plantarum JD2
2.2.3 初始pH值对植物乳植杆菌生长的影响
初始pH值对细菌对数生长期的比生长速率有显著影响[27]。由图6可知，当初始pH值为5.0时，植物乳植杆菌JD2生长受到抑制，活菌数显著低于其他组别（P＜0.05）。随着初始pH值的提高，活菌数呈现先升高后降低的趋势，当初始pH值为6.5时，活菌数最高，显著高于其他pH值条件（P＜0.05）。因此，选择培养基最佳初始pH值为6.5。
图6 不同初始pH值对植物乳植杆植菌JD2活菌数的影响
Fig. 6Effect of initial pH on the viable cell count of L. plantarum JD2
2.2.4 接种量对植物乳植杆菌生长的影响
由图7可知，在不同接种量的情况下JD2延滞期时间一致，24 h培养后不同接种量的活菌数没有显著差异 （P＞0.05），因此接种量对植物乳植杆菌JD2影响不显著（P＞0.05），这可能是因为培养基中的营养成分有限，当营养物质被消耗到一定程度时，菌的生长会受到限制，最终活菌数趋于稳定。但也有其他研究表明，接种量不同会对最终活菌数产生影响，当接种量过低时，初始菌体密度偏低，菌群生长繁殖的基数小，导致最终活菌数较低；接种量过高则易引起菌体前期快速增殖，代谢副产物（如乳酸）积累导致pH值迅速下降，同时营养消耗过快，菌体易提前衰老，最终抑制整体生长[28]。因此，结合最终活菌数，综合考虑在菌株生长速率、代谢负荷与最终生物量之间达到最佳平衡条件，选择最佳菌株接种量为2%。
图7 不同接种量对植物乳植杆菌JD2生长的影响
Fig. 7Effect of inoculum on the growth of L. plantarum JD2
2.3 贝叶斯模型的建立
本研究选取单因素试验结果作为训练样本集，采用贝叶斯优化方法建立高斯过程模型。在构建贝叶斯优化模型的过程中，首先对迭代次数进行确定，以保证模型能够在有限实验条件下实现收敛并获得可靠的优化结果。由图8A可知，当κ＝2.576时，迭代次数为15时最优，预测活菌数达到3.05×109 CFU/mL，相对初始提升34.09%；当κ＝5时，迭代次数为25～30时达到最高水平3.06×109 CFU/mL，提升34.47%。因此，本研究在κ＝2.576时选择迭代次数15，在κ=5时选择迭代次数30进行优化。在贝叶斯优化中，参数κ决定了采集函数中探索与开发的平衡：较大的κ倾向于更激进的探索，而较小的κ更强调对已有高值区域的开发。由图8B可知，在第2组实验中，κ＝2.576的实际菌落数为5.60×109 CFU/mL，明显高于κ＝5时的4.60×109 CFU/mL。在第3组中同样观察到κ＝2.576优于κ＝5的结果；相较之下，第1组和第4组的结果均低于整体平均水平。这说明在本研究条件下，κ＝2.576所代表的保守探索能够更有效地利用现有数据，根据已有实验结果进行合理预测，从而实现更加稳健的模型表现。
图8 贝叶斯模型中迭代次数（A）与κ值预测（B）
Fig. 8Iteration number (A) and κ values prediction (B) in the Bayesian model
2.4 基于贝叶斯模型的培养基和培养条件优化
本研究基于单因素试验结果进行了3轮贝叶斯优化，经过3轮优化后，模型推荐方案的预测活菌数低于目前的最优活菌数时，迭代停止。优化所得的具体培养基组成结果见表1。其中，第1轮优化培养基组成为编号1～15， 第2轮优化培养基组成为编号16～28，第3轮优化培养基结果组成为编号29～36。贝叶斯模型优化培养条件活菌数测定结果见图9。
表1 基于贝叶斯模型的发酵培养参数
Table 1 Fermentation culture parameters based on Bayesian model
编号葡糖萄蔗糖蛋胨白牛膏肉质浸酵量粉母浓度FP/40（0g/L）FM888硫酸钙硫酸亚铁温℃度/020010840000371025.200011.631.10032.83202.128.045.021.329.864000.0333.5
续表1
编质量浓度/（g/L）温度/号葡萄糖蔗糖蛋胨白牛膏肉浸酵粉母FP400FM888硫酸钙硫酸亚铁℃40200005100.020.0532.97502000012.530.30.030.05357029.30005100.020.0535802000012.3432.580.020.0535903.800000.590032.8150000014.3731.220.020.13717021.100.70624.700.005301902100012.538.80.070.0932.723021.800012.7400.10.0533.524021.300010.4400.0490.083325021.200015.124000.093326020.900013.740003329022.9700018.9400.1403330024.89003.332.28400.13032.632023.700020400.140.13233023.300022.7400.140.1330.736024.50002441.10.10.0533.5602000011.87240.020.0535100000000.580032.81104.3500000.770.020.132.812000009.635.90032.813000009.635.90.020.132.8140000014.3731.22003716021.400.871.273.244000.23318020.70009.6400.050.1132.320021.200013.738.50.103321021.100013.338.30.10.053322021.200012.2400.10.053327021.100012.736.60.050.1332803900052.534.7003331025.9400037.5400.140.1532.234023.500018.5400.140.13235026.900035.1400.10.0532.4
图9 贝叶斯模型优化发酵条件活菌数测定结果
Fig. 9Determination results of viable cell count after Bayesian optimization of fermentation conditions
第1轮优化植物乳植杆菌JD2活菌数在1.20×106～3.82×109 CFU/mL之间，其中多数优化方案活菌数达到109数量级。第2轮优化结合第1轮优化数据，活菌数显著提升，优化效果明显。第3轮优化进一步探索潜在改进，但最优活菌数未超过第2轮最优值，优化过程因此终止，36次优化结果见图9。按照实验编号21的培养参数培养，植物乳植杆菌JD2发酵24 h后活菌数可以达到6.10×109 CFU/mL。结合发酵条件优化结果，确定菌株JD2最优培养基组成为：蔗糖21.10 g/L、蛋白胨FP400 13.30 g/L、酵母浸粉FM888 38.30 g/L、磷酸氢二钾2.00 g/L、柠檬酸氢二铵2.00 g/L、乙酸钠5.00 g/L、硫酸镁0.20 g/L、硫酸锰0.05 g/L、硫酸亚铁0.05 g/L、硫酸钙0.10 g/L、吐温80 1.00 g/L；最优培养条件：初始pH值6.5，接种量2%、温度33 ℃，转速50 r/min。按照优化后参数进行摇瓶培养，验证结果见图9编号37。植物乳植杆菌JD2发酵24 h后活菌数可以达到7.03×109 CFU/mL，较未优化提高269%。
3 结 论
本研究通过单因素试验结合贝叶斯模型优化，经过 3轮迭代优化了植物乳植杆菌JD2培养基组成及发酵条件。其中，最优培养基组成为：蔗糖21.10 g/L、蛋白胨FP400 13.30 g/L、酵母浸粉FM888 38.30 g/L、磷酸氢二钾2.00 g/L、柠檬酸氢二铵2.00 g/L、乙酸钠5.00 g/L、硫酸镁0.20 g/L、硫酸锰0.05 g/L、硫酸亚铁0.05 g/L、硫酸钙 0.10 g/L、吐温80 1.00 g/L；最优培养条件为：初始pH值6.5，接种量2%、温度33 ℃，转速50 r/min，在此条件下培养24 h菌株JD2的活菌数达到7.03×109 CFU/mL，较未优化提高269%。综上所述，本研究不仅为植物乳植杆菌JD2的工业化生产提供了一套高效、可靠的发酵工艺参数，更证实了贝叶斯优化作为一种数据驱动的方法，在微生物发酵工艺研究中具有巨大应用价值。未来的研究可进一步将更多动态发酵参数如实时溶氧、碳消耗速率纳入模型，以实现更精细化的智能发酵控制。
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