作为在全球范围内具有悠久历史的传统饮品,酒类俨然已经成为一种文化符号,承载着丰富的历史、艺术和社会内涵。 然而近年来,过度饮酒的问题逐渐凸显,对个人健康和社会造成了不小的影响。据世界卫生组织统计,全球每年约有300万人因过量饮酒而死亡,占所有死亡人数的5.3%,其中以中国男性情况最为严峻,饮酒率高达48%,死于酒精相关疾病的人数占全国人口的6%[1]。酒精依赖已然成为当今社会的焦点问题之一。
过量饮酒或饮酒不当会严重影响人体健康。长期饮酒不但会造成大脑功能障碍,还会引起慢性酒精中毒[2]。乙醇是中枢神经的抑制剂,当血液中乙醇浓度过高时,人的记忆力、注意力、判断力都会被严重影响,无法控制自己的行为。人体长期接触乙醇不仅仅会对中枢神经造成影响,还会对人体脏器造成不同程度的损害[3],如延缓血液中脂肪的清除,加剧冠状动脉硬化的发展,增加脑出血、心肌梗死等病症的发病率[4]。长期饮酒的个体可以在很长一段时间内无症状,但有可能突然出现晚期心脏和肝脏疾病的迹象或者突然发病[5-6]。 此外,饮酒的频率和强度也会增加罹患食管鳞状细胞癌的风险[7],酒精上瘾还会改变肠道菌群结构,降低对疾病的抵抗力[8]。因此,开发出有效解酒护肝的药物及保健品受到医药及食品行业的普遍重视。
目前解酒产品种类较多,主流产品是以植物提取物或者肽类为功效成分。 植物提取物解酒产品主要是起到保护肝脏的作用,肽类解酒产品可促进人体内乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase,ALDH)的代谢能力,但对乙醛脱氢酶缺乏症患者不起作用。总的来看,很多解酒产品并没有实质上降低体内乙醇浓度,只是起到镇定的作用,解酒效果不显著,一些产品还有一定的副作用,不利于人体健康。
近几年相关研究发现,一些微生物对乙醇具有降解作用,这为解酒产品的开发带来了新的可能性。然而,微生物对解酒的作用研究还处于起步阶段,对其降解机制的了解仍然较少,目前研究主要集中在两个方面:一是筛选具有高效乙醇降解能力的微生物菌种;二是研究这些微生物在发酵过程中的作用机制。 研究和了解微生物降解乙醇机制,对于开发新型解酒产品具有重要意义。 本文对近些年国内外关于微生物降解乙醇的机制以及现阶段解酒产品的研究进展进行总结,以期为后续相关研究提供理论基础。
乙醇在人体内代谢的全过程可以分为吸收、分布、代谢和排泄四个阶段[9]。当人们饮用酒精饮料时,乙醇通过口腔、食道和胃等消化器官被吸收进入血液中,其吸收速度受多种因素的影响,如饮酒速度、乙醇浓度、饮酒状态以及个体差异等[10-11]。 在此过程中,绝大部分乙醇在胃和小肠中被吸收,只有很小一部分通过呼吸、尿液和汗液排出体外[12]。胃和肠道吸收的乙醇经血液循环可迅速分布到全身各个组织和器官,其中约有90%进入肝脏进行代谢[13](图1),除此之外,乙醇通过血液-脑屏障进入大脑并影响中枢神经系统的功能[14],还可以进入肌肉、脂肪和其他组织中。
图1 肝脏中乙醇消化代谢途径及酒精中毒机制
Fig.1 Alcohol digestion and metabolism pathway and mechanism of alcoholism in liver
乙醇在人体内的代谢途径包括乙醇脱氢酶氧化系统:ADH将乙醇首先氧化为乙醛,再由乙醛脱氢酶(ALDH)转化为乙酸,随后被乙酰辅酶A水解酶分解为大量的中间产物乙酰辅酶A,最后进入三羧酸循环,生成二氧化碳和水并排出体外;过氧化氢酶(catalase,CAT)系统:CAT在乙醇氧化代谢为乙醛和水的同时,生成不利于人体健康的游离氧自由基;微粒体乙醇氧化酶系统(microsomal ethanoloxidizing system,MEOS):长期饮酒的人及实验动物的肝细胞滑面内质网显著增加,表明内质网中的细胞色素参与了乙醇代谢。 其中以乙醇脱氢酶(ADH)氧化为主,过氧化氢酶、微粒体乙醇氧化酶系统仅代谢约20%[15-17]。
乙醇在人体内的代谢是一个相对稳定的过程,代谢速度大概是0.15~0.25 g/h。 因此,过量饮酒会导致体内乙醇积聚,进而增加眩晕甚至脑溢血等酒精中毒的风险。 酒精中毒机制(图1)[18-20]主要表现在以下三个方面:①过量的乙醇无法被肝脏及时吸收代谢,经血液循环进入大脑,可引起中枢神经系统功能障碍;②饮酒过量时,一方面,体内ADH活性增加可生成大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NADH),加剧了丙酮酸的代谢,进而加速了葡萄糖的分解,导致血糖降低,有可能引发低血糖甚至死亡。 另一方面,乙醇被ADH氧化为乙醛,过量的乙醛在器官中积聚可引起头痛、晕眩、肠胃黏膜刺激、脸红等不适现象;③乙醇经乙醇脱氢酶氧化系统一步步代谢,得到的中间产物乙酰辅酶A进入三羧酸循环,在此过程H+浓度升高,促进了肝脏脂肪酸合成。
微生物代谢降解乙醇的机制复杂多样,由多种机制协同作用。目前主要是基于动物实验和体外实验从微生物产酶、促进酶类表达和提高机体抗氧化这三个方面开展相关研究。
微生物降解乙醇的酶类主要是ADH和ALDH。目前的研究多集中于高产ADH和ALDH菌株的筛选与应用。问清江等[21-22]分别从食醋醋醅和酸败酒糟等样品中,以乙醇为唯一碳源,筛选出高产ADH的巴氏醋酸杆菌(Acetobacter pasteurianus),可高效降解乙醇;LU J等[23]成功构建了一株食品级重组枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis),该菌可同时表达ADH和ALDH,动物实验结果表明,菌株干预处理能显著降低血液中的乙醇含量以及血清中谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)等酶的活性,降低了小鼠肝脏中丙二醛水平,增加总抗氧化能力和超氧化物歧化酶水平;NISHIYAMA H等[24]研究发现了一株具有ADH和ALDH活性的醋酸杆菌(Acetobacter aceti),将其制成冻干粉在饮酒时服用,降低了呼气和血液中的乙醇浓度。ADH与ALDH在乙醇代谢中发挥了重要作用,因此,具有ADH与ALDH活性的微生物具备开发成解酒护肝产品的潜力。
除了直接代谢产酶来降解乙醇外,还有一些微生物能促进机体相关酶类的表达,从而达到促进机体代谢乙醇的目的。JUNG S J等[25]探究了植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)和双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)益生菌混合物对人体内乙醇和乙醛代谢的影响,结果发现,这些益生菌能够在肠道中将乙醛氧化为醋酸盐,加速乙醛在肝脏中的代谢;HUANG C H等[26]研究发现,服用含有凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)TCI711胶囊一周后,能显著提高机体的乙醇代谢能力;CHEN S S等[27]研究发现,乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)胞内提取物能提高ADH的活性,增强机体酒精代谢的能力。
大量研究表明,一些微生物有促进机体抗氧化和减少肝损伤的功能。KIM J H等[28]研究发现,服用含有乳酸乳球菌(L. lactis)LB1022和植物乳杆菌(L. plantarum)LB1418的益生菌奶酪能够增强腺苷单磷酸激活蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)信号传导,核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号传导通路,防止肝脏中脂肪的形成并减轻酒精引起的肝损伤;GAN Y等[29]研究发现,植物乳杆菌(L.plantarum)ZS62能够使小鼠体内的ADH和ALDH活性升高,使用该菌液灌胃小鼠后,小鼠的AST、ALT、透明质酸酶(hyaluronidase,HAase)、前胶原III和炎性细胞因子等肝损伤标志物减少,说明该菌株能够下调炎症相关基因,上调脂质和氧化代谢基因,增强机体的抗氧化能力。
乙醇可引起肠上皮屏障功能的损伤,肠道的通透性显著提升,增加了内毒素泄露风险从而导致酒精型肝损伤。微生物能够在人和动物的肠道内定植,通过调节肠道菌群,可一定程度上修复受损的肠道屏障。王玉华等[30]研究了鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)B10发酵液对机体改善酒精性肝损伤的作用,发现菌株发酵液能够降低肠道的通透性,增加小肠粘膜保护因子信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)的表达,改善了由于慢性酒精中毒引起的低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)表达的降低,促进屏障保护蛋白表达,显著改善了酒精性肝损伤;高慧[31]从泡菜中筛出得到一株能够快速解酒的海氏肠球菌(Enterococcus hirae),该菌能够减缓肠胃对乙醇的吸收,降低血液中的乙醇浓度,提高饮酒后体内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、CAT、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase,GSH-Px)等抗氧化酶活力,进而缓解肝脏和其他器官的代谢压力;一株重组的大肠杆菌(Escherichia coli)EcN已被证明可以逆转酒精中毒的有害影响,促进乙醇和乙醛降解,并且可以恢复肠道菌群的稳态[32]。
综上所述,一些微生物具有直接分解乙醇的能力,通过代谢产生ADH和ALDH,从而将乙醇转化为乙酸而排出体外,还能通过促进机体中ADH、ALDH的表达来加速乙醇的代谢。 除此之外,微生物还能通过上调机体的氧化代谢基因、修复肠道屏障等途径来达到解酒护肝的目的。
解酒产品是指能够缓解酒精中毒症状、促进酒精代谢或减少酒精吸收的产品,其作用核心是降低人体血液中乙醇及其代谢产物的浓度,从而减轻器官损伤。近些年,随着对酒精中毒机理研究的不断深入,解酒产品也得到了广泛的关注。
肝脏是参与乙醇代谢的主要器官,因此保护肝脏功能对解酒效果至关重要。天然活性成分为主的解酒产品主要采用植物提取物、肽类等天然成分,这些成分通常具有抗氧化、抗炎等特性,能够保护和修复肝脏细胞,提高肝脏解毒功能,减轻乙醇对身体的损伤。 与化学合成的解酒产品相比,天然活性成分为主的解酒产品不含激素、合成色素或有害化学物质,因此不会产生副作用或依赖性。以天然活性成分为主的解酒产品的功效成分及其作用机理见表1。
表1 以天然活性成分为主的解酒产品的功效成分及其作用机理
Table 1 Functional components and their action mechanisms of anti-alcohol products based on natural active ingredients
提取物 原材料 作用物质 作用机理植物提取物铁皮石斛[33]蒲公英[34]芦荟[35]葛根-枳椇子[36]姜黄[37]蓝莓[38]刺梨[39]铁皮石斛多糖、黄酮和生物碱等蒲公英甾醇芦荟素、芦荟苷、芦荟粗多糖,等葛根黄酮、二氢杨梅素,等姜黄素多酚、黄酮、花色苷、原花青素、维生素C(vitamin C,VC)等刺梨多酚抑制AST、ALT等酶活性的升高;激活肝脏法尼醇X受体-小异二聚体配体(farnesoid X receptorsmall heterodimer partner,FXR-SHP)信号轴来调节肝脏胆汁酸(bile acids,BAs)的合成,从而减轻急性酒精肝损伤。降低机血清中ALT、AST等酶类的活性,增加抗氧化酶的活性;调控NF-κB通路中关键因子和蛋白的表达,抑制氧化应激的产生,对乙醇诱导的肝损伤起到保护作用。抗氧化,预防酒精引起的脂肪变性,增加ADH、ALDH和抗氧化酶的活性。对细胞和肝脏都具有调节作用,保护酒精性肝损伤。增强ADH、ALDH和抗氧化酶的活性,加快体内乙醇代谢速度,保护胃肠道。抗下调血清中Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、NF-kB的表达,降低机体由于长期大量饮酒造成的炎症免疫反应。降低血液中乙醇、ALT、AST、甘油三酯(triglyceride,TG)水平和肝脏丙二醛含量,提高ADH、ALDH的活力和谷胱甘肽(GSH)含量,上调核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)、信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)表达量。
续表
提取物 原材料 作用物质 作用机理动物提取物核桃[40]大豆[41]玉米[42]小麦[43]三角帆蚌肉[44]扇贝[45]鱿鱼[46]鸡蛋[47]核桃肽大豆肽玉米肽小麦低聚肽三角帆蚌肉肽高F值寡肽鱿鱼蛋白肽卵白蛋白肽提高肝脏的抗氧化能力,减轻乙醇造成的胃黏膜损伤。使乙醇经胃肠道吸收后,在通过肠黏膜及肝脏时可以被代谢掉,进入人体循环的乙醇减少,同时提高GSH、ADH的活性,加速肝脏中的乙醇代谢,减轻对组织和细胞的损害。产生辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+),抑制胃对酒精的吸收,降低血液中的乙醇浓度;降低血清中AST、ALT和肝组织中TG、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量,提高肝组织中GSH的含量。提高肝脏中总超氧化物歧化酶(total superoxide disumutase,T-SOD)、GSH的水平,降低肝脏中蛋白质羰基的含量和血清中MDA浓度。降低血液中的乙醇浓度,有较高的ADH激活率,显著降低肝脏指数、血清中ALT和AST活力以及肝脏中过氧化物的含量。增强肝脏中ADH、ALDH活性,降低血清中的AST、ALT活性,提高肝脏中三种抗氧化酶的活力,减少MDA的生成,提高机体的抗氧化能力,降低脂质的积累。激活ADH的活性,促进机体代谢乙醇,并且对自由基的清除率可达到92%。提高机体内ADH、ALDH的活性。
此外,某些维生素和矿物质对解酒也有一定作用。 有研究表明,维生素A缺乏会增加酒精性肝病的发病率[48],维生素C和维生素B群可促进乙醇代谢,并减轻酒精中毒症状[49];锌、镁等矿物质可辅助缓解酒精中毒引起的不适。还有一些解酒产品主要是通过补充酒精摄入后消耗的营养物质,维持身体的正常运转,常见的比如蜂蜜[50-51]。
一些微生物除了能够直接代谢乙醇[52]和调节肠道菌群[53]外,还能促进机体相关酶类表达和提高机体抗氧化能力与减少肝损伤,利用这些微生物开发的解酒产品拥有其他类型解酒产品所不具备的功效。
3.2.1 乳酸菌产品
乳酸菌是发酵食品和饮料中常用的益生菌,也是人类肠道中的重要菌群,不仅可以改善食物的风味与品质,还能在胃肠道中定植,具有降胆固醇、调节肠道炎症、预防糖尿病及抗癌等功效[54-56],这些益生功能与乳酸菌的抗氧化特性密不可分,被广泛应用于乳制品、肉制品、水产品、果蔬制品等食品领域。刘威良等[57]筛选出具有高效乙醇降解能力的嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus),将其与瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)复配发酵得到一种乳产品,在体外模拟胃、肠消化条件下,ADH激活率分别达36.87%和33.64%;刘明超等[58]研究发现,唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)JYLS-372的肠道定植能力强、胃肠道存活率高,能够将乙醇直接代谢为乳酸乙酯,经动物实验验证,由该菌制成的冻干粉产品能够有效解酒;李宝坤等[59]从新疆传统发酵乳制品马奶酒中筛选得到具有优良的耐乙醇胁迫能力的副干酪乳酪杆菌(Lactobacillus paracasei)SMN-LBK,可用于生产口服液、胶囊、食品、保健食品等,对于长期饮酒导致的酒精性肝损伤具备显著的缓解作用;鲁吉珂等[60]将经乙醇诱导处理过的乳酸菌添加到产品中发酵,发现该产品能够缩短醉酒时间,降低血液中的乙醇浓度,其机制可能是处理过后的菌株提高了ADH的活性;LEE S J等[61]将无花果酶与解淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylovorus)、肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)共同发酵生产奶酪,评估了这种将酶和乳酸菌结合生产奶酪的工艺可行性,认为在保留产品原有品质的同时还具备了一定的解酒功效。
3.2.2 醋酸菌产品
醋酸菌可分为醋杆菌属(Acetobacter sp.)和葡糖杆菌属(Gluconobacter sp.)两大类[62],是重要的食品工业微生物。有研究表明,服用含有醋酸菌的产品可以减轻摄取乙醇对肝脏造成的损伤[63],这主要是利用醋酸菌代谢产生ADH和ALDH,以及调节肠道菌群的氧化应激反应等特性,这使得醋酸菌在酒精代谢中产生了积极作用。QIAO J Y等[64]开发了一种含有醋酸菌和海藻酸钠混合物的口服肠涂层凝聚解毒剂,将其饲喂小鼠,发现这种解毒剂可显著降低小鼠血液乙醇浓度,有效减轻了小鼠酒精性肝损伤;CHOI E J等[65]使用氧化葡萄糖酸杆菌(Gluconobacter oxydans)和酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)发酵得到一种茶,发现该产品能够上调Nrf2/Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)信号通路,显著增加抗氧化酶和乙醇代谢酶的表达,从而改善乙醇诱导的肝损伤;田思敏等[66]使用日本生产的一种醋酸菌胶囊的粉末饲喂小鼠,发现醋酸菌对急性酒精中毒小鼠氧化应激状态具有调节作用,证实了该醋酸菌粉末能够显著提高肝脏中还原型谷胱甘肽的含量,从而减轻因急性摄入酒精引起的肝损伤。除了直接降解乙醇,醋酸菌还能够调控和干预由酒精引发的肠道菌群紊乱,姜欣欣[67]研究发现,木葡糖醋杆菌(Gluconacetobacteroboediens)CGMCC3917的干预可以使酒精组小鼠血清内毒素含量明显减少,厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)的丰度降低,而乳酸杆菌属(Lactobicillus)的丰度增加,使酒精组小鼠的肠道菌群接近正常小鼠。
3.2.3 其他益生菌产品
除了上述这些传统可食用的益生菌,还有研究人员通过基因工程技术改造微生物的代谢途径,提高微生物对乙醇的代谢能力。 LU J等[23]构建了一株重组枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis),该菌具有抗胃酸和胆汁的能力,可促进乙醇代谢酶类的表达,降低机体中乙醇的含量,还能增加总抗氧化能力;高浚铭等[68]通过基因重组获得一株能同时表达ADH和ALDH的工程酵母,服用以该酵母制备的胶囊可以加快酒精代谢,促进肝细胞再生,而且该产品利用酵母细胞的保护作用,能有效减少胃液对重组酶的破坏。
综上所述,微生物凭借其益生特性,目前已被广泛应用于食品、保健品以及药品等领域。 微生物解酒产品尤其适用于个体酒精代谢率较低的人群,这类人群在饮酒过程中,往往容易产生过度疲劳或消化不良等不适症状,使用微生物解酒产品可以帮助他们更好地适应乙醇的代谢过程。
乙醇降解微生物的特性主要表现在其对乙醇的高效转化能力上,这些微生物能够利用乙醇进行生长和代谢,通过一系列酶促反应将乙醇氧化为乙酸、二氧化碳和水,有些还能将乙醇转化为酯类,进而降低乙醇浓度。此外,一些乙醇降解微生物还能通过促进机体中相关酶类的表达来加速乙醇的代谢,或者以促进机体抗氧化、减少肝损伤和修复肠道屏障等途径实现解酒护肝。目前,以植物提取物和动物提取物为主要成分的解酒产品层出不穷,虽然具有一定效果,但仍存在一些问题:护肝类解酒产品主要保护肝脏,不能提高人体代谢酒精的能力;肽类能促进人体内一些酶类的合成从而促进酒精的代谢,但是有一类人群天生缺乏乙醇代谢的酶类,因个体差异可能导致产品使用效果不佳。 筛选生长代谢快速的微生物尤其是益生菌,用以开发出安全有效,兼备口感、营养与保健功能的解酒微生物制剂或多种形式的产品,减轻或消除乙醇的毒性作用,是一种具有发展潜力的干预乙醇代谢的手段,在预防和控制酒精性肝损伤研究领域备受关注,具有十分重要的现实意义。尽管目前仍存在一些问题和不确定性,但微生物解酒产品的研究发展前景广阔,有望为酒精中毒的紧急救治和个体酒精代谢率较低人群的饮酒提供高效的解决方案。
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