Investigation on contamination of 16 kinds of mycotoxins in wine and risk assessment of aflatoxin B1 exposure
真菌毒素是一类由丝状真菌在适宜条件下产生的有毒次级代谢产物，在农作物生长、采摘、贮藏和运输过程均可发生，具有致癌性、致畸性、免疫毒性和神经毒性，对人类健康产生直接或潜在危害[1]，目前已有400多种真菌毒素的化学结构被确认[2]。酿酒葡萄作为葡萄酒的原料，在生长、运输、贮藏及加工过程中极易受到真菌的污染，进而产生各类真菌毒素，给葡萄酒质量安全带来隐患[3-4]。自1995年ZIMMERLI B等[5]首次在葡萄酒中检出赭曲霉毒素A（ochratoxin A，OTA）以来，全球众多国家对葡萄酒中真菌毒素污染状况的研究相继展开，诸多研究报道葡萄酒除受OTA污染外，还易受到黄曲霉毒素（aflatoxins，AFs）、伏马菌毒素（fumonisins，FBs）及其他真菌毒素的联合污染[6]。尤其是黄曲霉毒素B1（aflatoxins B1，AFB1），是目前发现的真菌类毒素中毒性最强、污染范围最广的毒素之一，对人和动物具有广泛的毒性作用，包括急性毒性、亚急性及亚慢性毒性（中重度的肝损伤、黄疸、生长速率降低等）、慢性毒性、致癌性、致突变性、生殖发育等毒性[7-8]。国际癌症研究机构（international agency for research on cancer，IARC）于1993年、2002年和2012年的研究报告中均指出AFB1对人体具有明确的致癌性，被划定为I类致癌物[9]。联合国粮农组织/世卫组织下的食品添加剂专家委员会（joint FAO/WHO expert committee on food additives，JECFA）在第46次会议上[10]，提出AFs与肝癌发生之间存在一定的相关性，并且与乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有协同作用，在第49次会议上，首次提出了AFB1的致癌作用强度[11]。鉴于葡萄酒中真菌毒素的危害性，世界各国制定了葡萄及制品中真菌毒素类的限量标准，此类限量标准大多只针对于OTA。2005年欧盟规定葡萄酒和葡萄汁中OTA的限量标准为2.0 μg/kg[12]，此限量标准与加拿大及国际葡萄与葡萄酒组织规定的限量值一致[13]，我国于2017年发布了GB 2761—2017《食品安全国家标准食品中真菌毒素限量》[14]，此限量标准规定了葡萄酒中OTA的限量值为2.0 μg/kg，与欧盟及大多数国家保持一致。
目前，我国关于葡萄酒中OTA污染水平的报道较多，但缺乏葡萄酒中多种真菌毒素污染水平状况调查及人体健康风险评估。为了解新疆市售葡萄酒中多种真菌毒素的污染状况，本文对2022年新疆市售葡萄酒中16种真菌毒素污染情况开展调查及分析，针对葡萄酒中真菌毒素检出率较高的AFB1，开展新疆不同年龄段居民经葡萄酒摄入AFB1暴露量的风险评估，为我国葡萄酒中真菌毒素风险管理和标准制修订提供参考资料。
1.1.1 样品
2022年8～10月随机采集新疆昌吉州、吐鲁番、巴音郭楞蒙古自治州（巴州）、伊犁哈萨克自治州（伊犁州）市售（包括烟酒零售店、大中型超市和便利店）葡萄酒样品（干型、甜型），共计85份，其中昌吉州33份、吐鲁番23份、巴州12份、伊犁州17份。
1.1.2 试剂
16种真菌毒素混合标准溶液、16种真菌毒素13C同位素内标混合标准溶液[16种真菌毒素包括：黄曲霉毒素B1（aflatoxins B1，AFB1）、黄曲霉毒素B2（aflatoxins B2，AFB2）、黄曲霉毒素G1（aflatoxins G1，AFG1）、黄曲霉毒素G2（aflatoxins G2，AFG2）、脱氧雪腐镰刀菌烯醇（deoxynivalenol，DON）、雪腐镰刀菌烯醇（nivalenol，NIV）、3-乙酰基脱氧雪腐镰刀菌烯醇（3-acetyldeoxynivalenol，3-ADON）、15-乙酰基脱氧雪腐镰刀菌烯醇（15-acetyldeoxynivalenol，15-ADON）、玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEN）、赭曲霉毒素A（ochratoxin，OTA）、伏马毒素B1（fumonisin B1，FB1）、伏马毒素B2（fumonisin B2，FB2）、伏马毒素B3（fumonisin B3，FB3）、T-2毒素（T-2 toxin，T-2）、HT-2毒素（HT-2 toxin，HT-2）、杂色曲霉毒素（stachybotrylactam，ST）]：ROMER国际贸易（北京）有限公司；乙腈、甲醇（均为色谱纯）：美国赛默飞公司；甲酸（优级纯）：美国Sigma公司；0.22 μm聚四氟乙烯针式滤膜：美国安捷伦公司。
Xevo TQ型超高效液相色谱-串联质谱仪（配Acquity型液相色谱仪）：美国Waters公司；BSA423S电子分析天平：德国赛多利斯公司；D-37520高速冷冻离心机：美国赛默飞公司；MS200多孔涡旋混合器：杭州瑞诚仪器有限公司。
1.3.1 膳食消费量调查
葡萄酒消费量数据来自2023年新疆居民食物消费状况调查数据，调查采用多阶段分层整群随机抽样的方法。2023年8～10月期间，在乌鲁木齐市抽取天山区与高新区2个调查点（区），调查对象为常住人口（居住至少6个月以上）成年家庭成员（≥18岁），其中高新区541人、天山区519人，共调查1 060户居民。调查均采用以家庭为基础的入户膳食调查方式，被抽取的调查户签署知情同意书后，由经过统一培训的调查员采用食物频率法收集个人食物摄入数据。采取面对面询问的方式收集葡萄酒消费信息和一般人口统计信息（性别、年龄、居住地）。
1.3.2 暴露评估方法
基于葡萄酒的个体消费量和体质量数据，结合葡萄酒中AFB1含量，采用简单分布模型，计算每个个体来源于葡萄酒的AFB1每日估计摄入量（estimated daily intake，EDI），计算公式如下：
1.3.3 检测方法
采用前期实验室已建立的同位素内标-超高效液相色谱-串联质谱法（isotope dilution ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，ID-UPLC-MS/MS）检测每份葡萄酒样品中的16种真菌毒素的含量[15]。
根据WHO全球环境监测系统/食品污染监测与评估规划中对未检出数据的处理原则[16]，在计算平均污染水平时，分别使用下限值（lower bound，LB）和上限值（upper bound，UB）进行计算，针对未检出数据，下限值和上限值分别取值0和检出限（limit of detection，LOD），计算葡萄酒中真菌毒素含量的平均值及中位数、90%及95%分位值（即P50、P90、P95百分位数）污染水平。
1.3.4 风险特征描述
（1）暴露边界值的计算
欧洲食品安全局（European food safety authority，EFSA）提出具有遗传毒性和致癌性物质的风险描述采用暴露边界值法（margin of exposure，MOE）[17]。EFSA建议，当MOE≥10 000时，认为具有较低的公共卫生关注度；当MOE＜10 000时，认为具有较高的公共卫生关注度，应当优先采取风险管理措施。以引发原发性肝细胞癌作为毒性效应终点评估人群摄入AFB1的风险，通过AFB1的基准剂量下限值（below method detection limits，BMDL）计算新疆居民通过葡萄酒摄入AFB1暴露量（EDI）的MOE值。AFB1的BMDL10表示动物（大鼠）肝癌发生率为10%时的95%基准剂量置信区间下限值，AFB1的BMDL10值为每天每公斤体质量170 ng/kg。MOE计算公式如下：
（2）肝癌发病风险的计算
对摄入AFB1所增加的肝癌发病风险估计采用以下公式计算[11]：
式中：P为人群乙肝病毒（HBsAg）携带率，%；0.01与0.3分别表示在AFB1的暴露量为1 ng/（kg bw·d）情况下，对于非乙肝携带者与乙肝携带者所致的年发病率（/10万）。
进而可计算出新疆居民通过葡萄酒摄入AFB1所增加的肝癌患者，计算公式如下：
1.3.5 统计学分析
采用Masslynx 4.1软件进行定量分析，使用Excel 2017和SPSS 23.0软件对数据进行统计分析和绘图。
2.1.1 总体检出情况
新疆不同采样地葡萄酒中16种真菌毒素的检出情况见表1。由表1可知，85份葡萄酒样品中，有35份样品检出真菌毒素，检出率为41.2%。16种真菌毒素中共检出3种真菌毒素，分别为AFB1、FB1、T-2毒素，其中AFB1的检出率最高（36.5%，31/85），含量为0.084～0.324 μg/kg；FB1的检出率为9.41%（8/85），含量为0.143～0.984 μg/kg；仅有1份样本检出T-2毒素（0.349 μg/kg）。不同采样地中，巴州检出率最高（50.0%，6/12）；各采样地均检出AFB1；除巴州外其他采样地均检出FB1毒素；T-2毒素仅在伊犁州的1份葡萄酒中有检出。85份葡萄酒中AFB1的污染水平呈非正态分布，采用Kruskal-Wallis检验分析各采样地AFB1的污染水平是否存在显著差异，检验结果显示P=0.684（＞0.05），说明各采样地间AFB1的污染水平差异不显著。
表1 新疆不同采样地葡萄酒中16种真菌毒素的检出情况
Table 1 Detection of 16 kinds of mycotoxins in wines from different sampling sites of Xinjiang
注：“-”表示未检测到阳性样本。
检出真菌毒素样本数采样地 样本量检出率/%昌吉州真菌毒素阳性样本量及含量范围/（μg·kg-1）AFB1 FB1 T-2 33 12 36.4 3吐鲁番23 39.1（0.567～0.984）2（0.355～0.456）巴州12 50.0伊犁州17 47.1-- 3-- - - - - 1合计85 9 6 8 3 5 41.2 10（0.125～0.314）7（0.112～0.324）6（0.149～0.304）8（0.084～0.270）31（0.084～0.324）（0.143～0.237）8（0.143～0.984）0.349 1 0.349
目前由于OTA在葡萄酒中有限量规定，因此关于葡萄酒中真菌毒素污染水平的研究主要集中在OTA[18-19]，但已有诸多研究报道酿酒葡萄在生长的过程中易受到多种真菌的联合污染[20-21]，为此开展葡萄酒中多种真菌毒素的污染水平调查对葡萄酒质量安全控制及国家标准的制修订具有重要意义。何佳[22]对河西走廊产区的53份葡萄酒中的17种真菌毒素开展检测，有4份样品检出FB1；在ZHANG B等[23]的研究中，42份葡萄酒中仅有1份检出FB1，检出含量（0.84 μg/L）与本研究中FB1的污染水平（0.143～0.984 μg/kg）较为一致；此外，PUANGKHAM S等[21]研究发现，泰国曼谷市售的100份红酒（澳大利亚29份、欧洲25份、南美洲25份、美国12份、南非9份）中真菌毒素的检出率为35%，与本研究结果较为接近，其主要检出AFB2、AFG1、FB1、FB2等真菌毒素，说明葡萄酒中存在多种真菌毒素同时污染的情况。
2.1.2 AFB1的污染水平
对葡萄酒中AFB1未检出数据分别用0（LB）和LOD（UB）两种方式替代，计算葡萄酒中AFB1含量的平均值、P50、P90、P95，结果见表2。由表2可知，85份葡萄酒中AFB1的平均含量为0.071～0.134 μg/kg（LB-UB），P95污染水平为0.266 μg/kg。
表2 85份葡萄酒中黄曲霉毒素B1的污染水平
Table 2 Contamination levels of aflatoxin B1 in 85 wine samples
平均值/（μg·kg-1）LB P95/（μg·kg-1）LB UB 0.134 0.100 0.228 P50/（μg·kg-1）LB P90/（μg·kg-1）LB真菌毒素 样品份数 ＜LOD/%AFB1 85 63.5 0.071 0.000 0.228 0.266 0.266 UB UB UB
2.2.1 不同分组人群消费量
对参与葡萄酒消费量调查的1 060名调查者按照年龄、性别、消费人群及全人群分组后，计算葡萄酒的每日消费量，结果见表3。由表3可知，不同年龄分组中，18～35岁人群葡萄酒消费水平最高（6.25 g/d），随着年龄增长，葡萄酒的每日消费量呈下降趋势；在性别分组中，男性消费量（5.65 g/d）略高于女性消费量（4.10g/d）；消费人群与全人群的平均消费量分别为8.80 g/d、4.62 g/d，消费人群比例占全人群的52.5%。
表3 新疆不同分组人群葡萄酒消费情况
Table 3 Wine consumption of different groups of people in Xinjiang
分组 调查人数人群占比/%消费量/（g·d-1）平均值 中位数 P90 P95 18～35岁36～50岁51～65岁＞65岁男性女性消费人群全人群233 323 343 161 358 702 557 1 060 22.0 30.5 32.4 15.2 33.8 66.2 52.5 100.0 6.25 4.99 4.02 2.82 5.65 4.10 8.80 4.62 0.14 0.55 0.00 0.00 0.41 0.14 3.33 0.14 14.71 10.00 14.29 7.14 14.29 11.00 21.43 13.33 35.33 21.43 21.14 16.43 28.81 21.43 36.14 24.82
2.2.2 不同消费水平人群分布
结合全人群葡萄酒的平均消费量与P90消费量数据，将消费水平分为0、0.01～5.00 g/d、5.01～15.00 g/d、＞15 g/d四组，计算各年龄、性别、消费人群及全人群在各消费水平的人群占比，结果见图1。由图1可知，除去0 g/d此组外，各分组人群中均在0.01～5.00 g/d范围内的消费人群最多，约占70%。
图1 不同消费水平下的人群占比
Fig.1 Proportion of people in different consumption levels
根据葡萄酒中AFB1的平均含量、居民食物消费量及体质量数据，计算新疆居民通过葡萄酒摄入AFB1的暴露量（EDI），结果见表4。由表4可知，各年龄组中18～35岁人群AFB1暴露水平最高，平均暴露量为0.007 2～0.013 6 ng/（kg bw·d），性别分组中，男性AFB1暴露量略高于女性，消费人群AFB1平均暴露量0.009 5～0.018 0 ng/（kg bw·d），约为全人群[0.005 0～0.009 5 ng/（kg bw·d）]的2倍。
表4 各组人群通过葡萄酒摄入黄曲霉毒素B1的暴露量
Table 4 Exposure to aflatoxin B1 through wine dietary intake in each groups of people
分组 平均体质量/kg EDI/[ng·（kg bw·d）-1]平均值LB P50 LB P90 LB UB UB UB P95 LB UB 18～35岁36～50岁51～65岁＞65岁男性女性消费人群全人群65.75 66.73 67.66 65.94 75.48 62.21 66.85 66.69 0.007 2 0.005 1 0.004 4 0.003 1 0.005 5 0.004 8 0.009 5 0.005 0 0.013 6 0.009 6 0.008 2 0.005 9 0.010 4 0.009 0 0.018 0 0.009 5 0.000 2 0.000 6 0.000 0 0.000 0 0.000 4 0.000 2 0.003 1 0.000 2 0.000 3 0.001 1 0.000 0 0.000 0 0.000 8 0.000 3 0.005 9 0.000 3 0.018 9 0.010 1 0.012 7 0.009 2 0.013 7 0.012 5 0.024 9 0.012 7 0.035 6 0.019 1 0.023 9 0.017 4 0.025 9 0.023 7 0.046 9 0.023 9 0.037 4 0.028 8 0.021 9 0.021 5 0.031 3 0.024 3 0.038 6 0.026 7 0.070 6 0.054 3 0.041 4 0.040 6 0.059 1 0.045 9 0.072 9 0.050 3
2.4.1 暴露边界法（MOE）评估
采用公式（2）计算新疆居民通过葡萄酒摄入AFB1暴露量的MOE值，不同分组人群的MOE结果见图2。由图2可知，各年龄分组、消费人群与全人群在平均暴露水平下的MOE值均＞10 000，说明新疆居民通过葡萄酒摄入AFB1所引发的健康风险无需优先关注。
图2 新疆居民通过葡萄酒摄入黄曲霉毒素B1暴露量的暴露边界值
Fig.2 Margin of exposure values of aflatoxin B1 exposure through wine dietary intake in Xinjiang residents
2.4.2 致肝癌风险评估
我国在2006年开展了全国HBV血清流行病学调查，全国各地区HBV携带率在2.04%～15.52%范围内，全国的平均HBV携带率为7.18%，新疆HBV携带率为7.67%[24]。根据公式（3）计算出新疆人群每日每千克体质量摄入1 ng的AFB1所致肝癌的年发病率为0.032/10万人。结合新疆居民通过葡萄酒摄入AFB1膳食暴露量（EDI），计算得到归因于葡萄酒来源食品中AFB1膳食暴露的致癌风险，结果见表5。
表5 新疆居民通过葡萄酒摄入黄曲霉毒素B1所引发的肝癌风险
Table 5 Risk of liver cancer caused by aflatoxin B1 dietary intake of Xinjiang residents through wine
分组通过葡萄酒摄入AFB1所增加的肝癌患者/[例·（10万人·年）-1]平均值LB P95 LB UB UB UB通过葡萄酒摄入AFB1所增加肝癌患者的贡献率/%平均值LB P95 LB UB 18～35岁36～50岁51～65岁＞65岁男性女性消费人群全人群0.000 2 0.000 2 0.000 1 0.000 1 0.000 2 0.000 2 0.000 3 0.000 2 0.000 4 0.000 3 0.000 3 0.000 2 0.000 3 0.000 3 0.000 6 0.000 3 0.001 2 0.000 9 0.000 7 0.000 7 0.001 0 0.000 8 0.001 2 0.000 9 0.002 3 0.001 7 0.001 3 0.001 3 0.001 9 0.001 5 0.002 3 0.001 6 0.002 3 0.001 7 0.001 3 0.001 3 0.001 9 0.001 5 0.002 3 0.001 6 0.002 3 0.001 6 0.001 4 0.001 0 0.001 8 0.001 5 0.003 0 0.001 6 0.006 3 0.004 8 0.003 7 0.003 6 0.005 3 0.004 1 0.006 5 0.004 5 0.011 9 0.009 1 0.007 0 0.006 8 0.010 0 0.007 7 0.012 3 0.008 5
由表5可知，在新疆乙肝病毒携带率7.67%的情况下，如全人群终身食用含此水平AFB1的葡萄酒，则每年平均增加的肝癌发病风险为每10万人新增0.000 2～0.000 3个肝癌患者，在P95高端暴露水平下新增0.000 9～0.001 6个肝癌患者。参考2018年中国癌症登记年报发布的2014年全国及不同地理区域的肝癌总体发病率[25]，全国肝癌总体发病率为18.0例/（10万人·年），西北地区肝癌总体发病率为19.0例/（10万人·年），由此计算得到葡萄酒来源食品中AFB1膳食暴露对新疆肝癌总体发病的贡献率。结果显示，新疆居民全人群在葡萄酒的平均及P95摄入水平下AFB1所增加的肝癌患者分别为新疆肝癌发病率的0.000 8%～0.001 6%、0.004 5%～0.008 5%，贡献率较低，表明新疆居民通过葡萄酒摄入AFB1所引发的健康风险较低。
本研究对新疆市售85份葡萄酒中16种真菌毒素的污染水平开展调查，并结合居民膳食消费量调查数据，采用简单分布法评估了不同性别及年龄组人群经葡萄酒摄入AFB1的健康风险，用MOE和肝癌风险定量方法表征健康风险。结果表明新疆市售葡萄酒中存在真菌毒素的污染状况，其中AFB1的检出率最高；新疆居民经葡萄酒摄入AFB1暴露水平的健康风险较低，无需优先关注。但由于AFB1具有遗传毒性，仍需加强检测与监管，降低和控制由于AFB1长期暴露对健康产生的风险。
本次评估存在一定的不确定性因素，主要表现在样本采样量与居民膳食消费量调查数据上。本次评估的葡萄酒样品仅采集了新疆4个地（州）的葡萄酒样品，虽已代表新疆大部分市售葡萄酒种类，但未覆盖全疆范围，不能完全代表新疆市场上葡萄酒中AFB1的实际污染水平，为此在污染水平分析中存在一定不确定性；其次，本次评估所使用的膳食消费量调查数据仅覆盖乌鲁木齐居民，不能完全代表新疆居民葡萄酒消费状况，由此可能对新疆居民通过葡萄酒来源的AFB1暴露水平评估及其健康风险分析带来一定的不确定性。除此之外，本次评估缺少真菌毒素联合效应对暴露风险的影响评价，后续的研究还需要更加全面的分析，保证评估结果的准确性，最大限度地保证居民膳食安全。
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