Research progress on the pharmacological effects of Baijiu based on its traditional efficacy
酒历史悠久，关于酒的起源，有三种传说，即上天造酒说、猿猴造酒说、仪狄杜康造酒说，较为可靠的是猿猴造酒说和仪狄杜康造酒说，猿猴造酒说认为是猿猴将收集的水果堆积进行自然发酵而产出了酒，仪狄杜康造酒说则认为仪狄是黄酒创始人[1]。在我国，酒最开始指的是富含糖的野果经自然界微生物作用生成的果酒，而后是指农业生产出现后有目的酿制的谷物酒，随着蒸馏装置的发明，开始酿造蒸馏酒，即白酒[2]。目前关于白酒起源时间的定论主要有汉代说、唐代说、宋代说、元代说，其中元代说占据主流[3-4]。经过酿造工艺的不断改进，中国白酒与白兰地、威士忌、朗姆酒、金酒以及伏特加并称为为世界六大蒸馏酒[5]。中国白酒是以高粱、大米、小麦等粮食作物为主要原料，通过固态或半固态发酵法及液态发酵法，经过发酵、蒸馏、陈酿及勾兑等工艺制成[6]，具有浓郁的香气和复杂的口感，白酒原料以及酿造过程中的微生物对白酒的香气和健康起到至关重要的作用。
随着“健康中国2030”规划纲要提出，白酒作为对中国社会、生活影响深远的文化符号，其健康属性也越来越被重视。自古以来，酒类的药用价值就受到传统医学的重视，被称为百药之长。早在《黄帝内经》素问篇汤液醪醴论中就有圣人会提前制备汤液醪醴，作为备用之物，用作邪气侵袭人体时治愈的药物的记载[7]，《本草纲目》中也有用烧酒温服治疗阴毒腹痛的记载[2]。据古籍和文献记载，可认为白酒具有温阳散寒、行气活血、补益肠胃，杀虫驱邪、辟恶除秽，以及行药势、强药效之功。近年来，研究表明，适量饮用白酒对机体心血管、代谢等方面具有一定的积极影响。深入开展白酒现代药理作用研究可阐释白酒传统功效科学内涵[8-9]，但对其传统功效与现代药理学作用之间的关联进行分析和归纳鲜有报道。
因此，本文简要介绍了白酒中微量风味物质（醇类、酸类、酯类、酚类物质、含氮化合物及萜烯类化合物），对古籍记载白酒传统功效与现代药理作用进行归纳，采用现代药理作用阐释白酒传统功效科学内涵，总结白酒发挥功效的相关机制，以期为白酒功效的阐明提供科学依据，为白酒品质的提高奠定基础。
白酒中的乙醇和水约占98%，微量物质占2%，目前已被检出的微量成分已超过2 000种，包括醇类、酸类、酯类、芳香族化合物、萜烯类、醛类、酮类、含硫化合物、含氮化合物。这些微量物质不仅赋予白酒丰富的口感和独特的香气，还具有不同的药理作用[10]。
醇类物质主要来源于糖、果胶和氨基酸，如甲醇的前体是果胶，甘露醇由霉菌和乳酸菌利用己糖产生。除乙醇外的其他醇类物质约占微量成分的12%，主要包括甲醇、丙醇、正丙醇、2-丁醇，异丁醇、异戊醇、正丁醇、正己醇、正戊醇、己醇等，部分香型的酒中还含有丙三醇、甘露醇、赤藓糖醇、山梨醇等多元醇或糖醇。其中正丁醇、异丙醇、异丁醇有增强抗生素抗菌效果的作用，山梨醇具有降血压、防治动脉粥样硬化的作用[10-11]。
白酒的酸类物质主要由微生物通过多种乙酰转移酶系统产生，可分为短链酸和长链酸及其他酸类，酸类物质还可以与醇类物质形成酯类物质。短链酸类物质包括乙酸、丁酸、乳酸、己酸等，这四种短链酸具有减轻酒精中毒，缓解急性酒精性肝损伤的作用。白酒中还存在一些活性支链短链酸类物质，如L-乳酸、L-苹果酸、没食子酸、丁二酸，具有抑菌、抗病毒等药理活性。长链酸主要是亚油酸，具有降血脂、降低心血管风险的作用[12]。
白酒中含氮化合物主要可以分为挥发性和非挥发性含氮化合物，挥发性含氮化合物包括噻唑类、吡啶类、吡咯类、吡嗪类和胺类物质，主要为吡嗪类物质，有甲基吡嗪、2-甲基吡嗪、2,3-二甲基吡嗪、2,3,5-三甲基吡嗪、四甲基吡嗪等26种，其中，以四甲基吡嗪研究最多，具有扩血管、抑制血小板活化等多种作用。非挥发性含氮化合物主要是蛋白质、肽和氨基酸，目前在白酒中发现的氨基酸有脯氨酸、谷酰胺酸、γ-氨基丁酸、谷氨酸、赖氨酸等25种基酸。白酒中的多肽主要分为环二肽、二肽、三肽、四肽，多肽具有抗菌、降血压等活性[13-14]。
萜烯是一类碳氢化合物，可以分为单萜、倍半萜、二萜和多萜。白酒中的萜烯主要来源于原料或发酵剂，目前已经检测出68种萜烯化合物，包括β-榄香烯、柠檬烯、石竹烯、萜烯醚、萜烯醇、萜烯酮等，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、助消化的作用，其中榄香烯和柠檬烯还具有抗癌活性[15]。
酯类成分是白酒中香气的重要来源，也是重要的健康因子，主要由酸类物质与醇类物质经酯酶作用生成。浓香型白酒中的总酯最高含量达600 mg/mL，米香型白酒最低为120 mg/mL，乙酸乙酯、乳酸乙酯、和己酸乙酯是白酒中三大酯类成分，乳酸乙酯和乙酸乙酯在各种类型的酒中均能检测出，己酸乙酯在浓香型白酒中含量最高，约占总酯的50%，米香型白酒中不含有己酸乙酯。酯类化合物可以增强γ-氨基丁酸受体的反应来调节情绪，并且可以保护心血管系统[10]。
酚类物质主要在大曲制作过程中由微生物产生，也可以由氨基酸或单宁经化学反应生成。不同类型白酒中酚类物质种类不同，但4-甲基愈创木酚、4-乙基愈创木酚、愈创木酚是白酒共有的酚类化合物，可以促进超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）表达，有很好的抗氧化活性。此外，浓香型白酒中还含有阿魏酸（3-甲氧基-4-羟基肉桂酸），具有抗氧化和抗血小板聚集活性[16-18]。
白酒中含有一些对人体有害的物质，如杂油醇、甲醇、醛类，杂油醇的毒性和麻醉作用强于乙醇，过多摄入会使脑部血管充血，从而引发头痛。甲醇过量摄入会产生头痛、头晕、耳鸣等症状，醛类在体内过量时，乙醛脱氢酶不足以分解乙醛而积聚，进一步引发头痛、头晕，严重时甚至会危及生命。白酒中的氨基酸甲酸甲酯、氨基酸甲酸乙酸还具有遗传毒性和致癌作用[19]。《本草纲目》中记载“酒，天之美酿也，少饮则和血行气，壮神御寒，消愁遣兴，痛饮则伤神耗血，损胃失精，生痰动火，俗夫沉酒无度，醉以为常者，轻则致疾败行，甚则丧邦家而陨身亡命，其害不胜言哉。”由此可见，过量饮酒所带来的危害与酒中含有的甲醇、醛类等有害物质密切相关。
2.1.1 传统功效
《本草求真》中提到“酒由水谷之精，熟谷之液，酝酿而成，故其味有甘有辛，有苦有淡，而性皆主热，味辛者能行能散，性热者有助阳散寒之效”[20]。白酒可以温阳，而阳气具有温煦、推动、兴奋的功效，可以升高体温、增强脏腑组织功能、提高机体抵御外邪的能力[21]。《灵枢·经脉》曰：“饮酒者，卫气先行皮肤，先充络脉，脉先盛，故卫气已平，营气乃满，而经脉大盛”[22]，酒助行卫气，卫气可以护卫周身，既可卫外防御外邪入侵，亦可卫内，抵御内邪之患，其定义与现代医学里的免疫系统类似[23-24]。由此可知，白酒“温阳散寒”功效与扩张血管、升高体温和提高机体代谢相关。
2.1.2 现代药理作用
（1）扩张血管，升高体温
乙醇经口摄入可以影响中枢血管舒缩控制机制，并且乙醇在血管平滑肌和内皮细胞以及肝脏代谢后产生氧自由基可激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），使强血管舒张剂一氧化氮（nitric oxide，NO）释放增加，从而舒张外周血管[25]。乙醇诱导NO释放和血管舒张的机制可能与通过腺苷A2A受体-Gs蛋白-蛋白激酶A信号通路激活内皮钙离子激活的钾离子通道相关[26]。皮肤血管扩张，促进血液循环可使体温升高是因为核心区域的血液流向了外周血管[27]。
（2）调节糖代谢
白酒的温阳作用可以增强脏腑组织功能，适量饮用白酒可以改善糖代谢，降低胰岛素抵抗。曾阳俊等[28]用高脂高糖饮食饲养大鼠，以低、中、高剂量灌胃某品牌名优浓香型白酒和市场散装浓香型白酒，以观察2种品质浓香型白酒对大鼠糖代谢的影响。结果表明，长期摄入低剂量（1.3 mL/（kg·d））高品质白酒可以升高大鼠体内腺苷酸蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）水平，长期中剂量（2.6 mL/（kg·d））摄入高品质浓香型白酒能提高大鼠糖代谢调节转运酶活性，调控机体糖代谢。ZHAO L等[29]研究发现，高剂量白酒（5 g/kg）可刺激大鼠胰岛素释放，改善高脂饮食引起的糖代谢紊乱。张玉超等[30]探究低剂量摄入52%vol浓香型白酒（3.17 mL/kg）、52%vol清香型白酒（3.17 mL/kg）、52%vol酱香型白酒（3.11 mL/kg）对2型糖尿病小鼠的影响时发现，不同香型白酒均能降低模型小鼠空腹血糖水平，促进胰岛素表达，具有改善2型糖尿病小鼠糖代谢紊乱的作用。
2.2.1 传统功效
酒性皆主热，味辛而甘苦，辛能发散，故酒能舒经通脉，行气活血。《素问·厥论》曰：“酒气盛而慓悍”，说明酒类发散、行气功效之强。《本草纲目》谓酒“天之美禄也，少饮则和血行气，壮神御风，白酒行气活血功效与现代研究中白酒可以影响心血管系统相关。如传统医学认为动脉粥样硬化的特点符合“脉痹”的表现，关键病机是痰淤互结，治疗的原则以调气活血化瘀为主，而酒类舒经通脉、行气活血行功效或许与白酒可以影响心血管疾病相关[31]。现代研究表明，适量饮用白酒具有改善脂质代谢、增强抗氧化和抗炎能力、影响血小板的结构和功能的作用，亦是适量饮酒对心血管系统具有积极影响的原因。
2.2.2 现代药理作用
（1）改善脂质水平
当脂质代谢发生紊乱，甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）含量大幅升高时，会导致脂质堆积、血管堵塞，而高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）对心血管有保护作用，但当其异常过高时也会导致病理状态，现代研究发现，适量饮用白酒可改善脂质水平。李俊薇等[32]研究某清香型白酒对小鼠酒精性血糖、血脂及肝损伤的影响时发现，与相同剂量的食用酒精相比，清香型白酒灌胃的小鼠TG、TC、LDL-C水平和TG/HDL-C比值显著降低。赵音等[33]研究发现，灌胃适量52%vol“舍得牌”白酒（1.83 g/kg、3.66 g/kg）的大鼠血清中的TG、TC水平降低，并且其肠道菌群中与血脂水平成负相关的有益菌数量也有所增加。陈欣怡等[34]探索了馥郁香型白酒对高脂饮食小鼠脂质代谢和肠道菌群的影响发现，适量饮酒可以抑制因高脂饲养引起的小鼠TG、LDL-C、HDL-C的异常升高。白酒中的亚油酸及亚油酸乙酯可以降低血清中TC、TG、LDL水平，提高HDL水平，防治动脉粥样硬化[35]。
（2）增强抗氧化能力
正常情况下，机体自由基氧化和抗氧化作用处于动态平衡状态，平衡打破时，会产生许多自由基，自由基过量会损害细胞膜、蛋白质结构等，影响细胞正常功能和稳定性。白酒具有一定增强抗氧化能力的作用，戴源等[36]研究发现，灌胃某绵柔型白酒的小鼠的CAT、还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）、SOD这三种抗氧化酶蛋白表达升高，而丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量下降。张明珠等[37]研究发现，4种市售不同香型的白酒（2种浓香型白酒、1种清香型白酒、1种酱香型白酒）均有清除自由基的能力，具有一定的抗氧化作用。卢君等[38]研究发现，酱香型、浓香型、清香型白酒均可一定程度上增强小鼠肝脏的抗氧化酶活力、减轻脂质过氧化反应，降低酒精对肝脏的损害。
（3）增强抗炎能力
炎症因子如白介素、肿瘤坏死因子等会参与动脉粥样硬化过程中泡沫细胞的形成，含量过高时会影响硬化斑块的稳定性和导致内皮细胞损伤。罗强等[39-41]研究发现，某酱香型白酒中的非乙醇生物活性成分（BSML和JXBB）均能抑制幽门螺旋杆菌代谢物（helicobacter pylori metabolite，HPM）刺激人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）后引起的促炎细胞因子白介素-6（interleukin 6，IL-6）和白介素-8（interleukin-8，IL-8）以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）的表达增加，增强细胞抗HPM导致的炎性损伤，保护内皮细胞的完整性。进一步的体外实验发现，酱香型白酒中的吡嗪类成分中的2,3,5-三甲基吡嗪可以抑制脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）诱导的RAW264.7细胞引起的白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、TNF-α表达增加，抑制NO的产生及合成前列腺素E2（prostaglandin，PGE2）的关键酶活性。4-甲基愈创木酚不仅具有抗氧化作用，还具有抗炎作用，可以通过诱导Nrf2通路和抑制NF-kB和AP-1通路减弱LPS诱导的炎症反应，抑制炎性细胞因子和炎症小体的表达[42]。
（4）影响血小板的结构和功能
血小板有促炎和促凝的作用，在动脉粥样硬化的发生发展过程中起到有重要作用，血小板可以与白细胞结合从而促进炎症介质的释放，还可促进泡沫细胞的形成和影响斑块稳定性，血小板聚集后还会产生促凝物质使血液呈高凝状态，加剧动脉粥样硬化的程度[43]。血液酒精浓度（blood alcohol concentration，BAC）阳性的创伤患者静脉血栓栓塞的发生率低于BAC阴性创伤患者，一定程度上说明了酒精对凝血系统的作用[44]。此外，某品牌白酒可以降低花生四烯酸诱导的斑马鱼的血栓形成风险，可能是由于白酒中的生物活性物质可以抗炎、抗氧化，抑制血小板聚集和粘附，下调糖基化终末产物-糖基化终末产物受体信号通路、细胞粘附分子等与血小板活化的多个通路基因表达[45]。白酒对血小板的影响可能与白酒中的含氮化合物四甲基吡嗪有关，四甲基吡嗪质量浓度在5～150 mg/kg时可以抑制低密度脂蛋白胆固醇（LDL）氧化以及血小板活化，对心血管疾病患者有积极治疗作用[46]。
2.3.1 传统功效
《本草拾遗》中认为酒可通血脉、厚肠胃，白酒是水谷之精，熟谷之液，是酿造原料的精华，味甘能补，适量饮用有益于胃肠消化[47]。现代研究表明，白酒能刺激胃液与唾液分泌，可健胃消食，对胃肠具有一定的保护作用。
2.3.2 现代药理作用
保护胃、肠细胞，维持胃黏膜屏障功能和肠道稳态。胃黏膜屏障是胃粘膜表面的一种保护性结构，可保护胃黏膜免受胃酸侵害，维护胃黏膜完整性。胃上皮细胞是肠黏膜机械屏障的主要组成部分，在肠道免疫系统方面起重要作用，对肠道正常功能具有重要意义。研究发现，某酱香型白酒中的醇类化合物具有抗幽门螺旋杆菌增殖，减轻其对胃黏膜损伤的能力，并且这一酱香型白酒分离出的吡嗪类物质可抑制幽门螺旋杆菌代谢物（helicobacter pylori metabolites，HPM）诱导引起的胃上皮细胞炎症，非乙醇成分可以抑制HPM引起的胃黏膜上皮细胞和肠上皮细胞炎症[48-51]。某浓香型白酒可以通过调节肠道微生物菌群和肠干细胞增殖分化促进肠道稳态[52]。但大量研究表明，长期大量饮酒会损害胃肠道功能，所以要科学合理饮酒[53-54]。
2.4.1 传统功效
《名医别录》中对酒有这样的描述：味苦甘辛，大热，有毒。主行药势，杀百邪，恶毒气[55]。《本草纲目》中也记载：烧酒，辛甘大热有大毒，可治霍乱疟疾噎膈、心腹冷痛，阴毒欲死，杀虫辟瘴[56]。这些表述均说明酒可以杀虫驱邪，辟恶逐秽。现代药理学研究发现白酒或内含物质可杀菌、抗肿瘤。
2.4.2 现代药理作用
（1）杀虫、抑菌
乙醇在白酒成分中占比最大，其可以通过使蛋白质变性、干扰细胞代谢、破坏细胞质完整性和裂解细胞的方式杀灭微生物，可以直接影响核糖体和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）聚合酶，抑制和解偶联信使RNA和蛋白质合成[57]。但有效抑菌的乙醇体积分数为60%～80%，食用白酒的酒精含量大多低于60%，故使用白酒杀菌可能达不到完全消灭病菌的效果。但是白酒搭配其他灭菌剂使用时效果很好，如当白酒与溶菌酶联合使用可协调增强对金黄色葡萄球菌生长和葡萄球菌肠毒素产生的抑制作用[58]。常邵娜等[59]研究表明，酱香型白酒中的有机酸类成分可以通过抑制幽门螺旋杆菌相关脲酶基因的表达来抑制幽门螺旋杆菌脲酶的活性。白酒中的正丁醇可以增强细菌对氨基酸糖苷类抗生素的摄取，使得氨基糖苷类抗生素在亚抑制浓度即可迅速杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，增强杀菌效果[60]。
（2）抗肿瘤
白酒及部分所含物质具有一定的抗肿瘤作用。某浓香型白酒和酱香型白酒可以抑制RNA Pol III基因的活性，抑制人乳腺癌细胞和食管癌细胞的增殖[61]。极少剂量摄入白酒可以下调原发性肿瘤中乳腺肿瘤相关癌基因，并调节转移性癌患者中的免疫系统和代谢系统，从而抑制小鼠原发性乳腺肿瘤的转移[62]。周琦等[63]研究发现，某浓香型白酒和酱香型白酒在乙醇浓度为100 mmol/L时均能显著抑制肝癌细胞HepG2的增殖，并认为该作用与白酒促进氧化应激相关。阿魏酸可以抑制结肠癌CT26细胞增殖，诱导细胞凋亡，增强凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）和BCL-2相关X蛋白（BCL2-associated X protein，BAX）的表达，起到辅助治疗结肠癌的作用[64]。四甲基吡嗪可以通过诱导细胞凋亡、阻断血管生成达到抑癌的效果[46]。丁酸能抑制组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDACs），使染色质处于高转录的开放状态，增加P21基因的表达，使细胞周期停止在G0期，抑制结肠癌细胞增殖[12]。
白酒在中国有悠久的历史和深厚的文化内涵，随着古人用酒经验不断的积累，对酒的功效用途有了较为系统的认知和总结，随着现代科学技术的发展，开始从分子层面阐释白酒对机体的影响，本文根据古籍记载总结白酒具有温阳散寒、行气活血、补益肠胃等传统功效，与现代药理学研究扩张血管、升高体温、调节糖代谢，改善脂质代谢、增强抗氧化和抗炎能力等作用相关联，为白酒传统功效科学内涵阐释及进一步深入研究具有重要意义。适度饮酒是发挥白酒上述功效的前提，过度饮酒则会对机体消化、神经、循环系统等多个组织器官造成损伤，因此科学合理的适度饮酒非常重要。
现阶段大多数白酒的研究多聚焦于单一器官或功能的影响，对于机体整体影响的研究较少，且现有研究结果结论不一。因此，未来需要更多的从整体层面深入研究白酒对机体健康的影响，不断丰富白酒研究资料，为进一步阐释白酒古籍记载传统功效提供更充分的现代药理依据，同时为白酒的合理饮用提供更多的科学依据。
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