近年来，随着生活水平提高，饮酒成为一种时尚，酒精的消费量也随之迅速增大，从而导致酒精肝损害的发生率逐年上升，已经成为继病毒性肝炎症后，严重损害了人们的身体和健康。酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是一种进行性疾病发展到晚期是肝硬化的重要原因[1]。因此，如何有效地防止和长期控制酒精性肝损害的有效手段就显得尤为重要[2]。目前除了戒酒、对症等现代医学治疗之外，临床上多使用激素类药物，但效果有限，并且药物可能出现的不良反应。所以，从食物中寻求具有保护肝功能的活性物质，是目前国内外学者的一个重要研究方向[3-5]。功能活性肽是一种具有生理功能的肽，它是一种分子质量＜6 000 Da且具有多种生物学功能的多肽。功能活性肽具有多种人体代谢、生理调节、易消化、促进免疫、激素调节、抗菌、抗病毒、降血压、降血脂等功能，是目前国内外应用最热门的研究课题和开发前景的功能因子。近年来，功能活性肽由于其低毒性、多靶点综合效应的疗效，使其在ALD预防与治疗上受到了广泛的重视。本文就近年来功能活性肽在预防和治疗酒精性肝损伤方面的研究进行综述，分析乙醇在体内的代谢途径，阐述酒精性肝损伤的发病机制，解析功能活性肽防治酒精性肝损伤的作用机理，为防治酒精性肝损伤功能性活性肽的开发提供科学依据。
进入体内的酒精约10%由呼吸道、尿液和汗液以原形式排出，其余90%经由肝脏代谢[6-7]。乙醇的氧化并不受血液中酒精浓度高低的影响，也不按机体的需要进行，它在肝脏以10 mL/h的速度将被分解。经肝脏代谢的乙醇约80%通过乙醇脱氢酶转换成乙醛，约20%由微粒体乙醇氧化酶转换成乙醛，乙醛再通过乙醛脱氢酶将其转换成乙酸，后者采用乙酰辅酶A的形式进入三羧酸循环，氧化为二氧化碳和水，同时放出大量的热能[8]。经口摄入的乙醇主要是通过以下3个途径代谢：饮酒后，首先启动零级经典途径，即通过胞质内的乙醇脱氢酶；过氧化小体内的过氧化氢酶进行代谢；当血乙醇浓度过高时，也启动一级代谢途径，即通过内质网中的微粒体乙醇氧化代谢系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）进行代谢，通过这3种途径将乙醇氧化分解为乙醛[9]。此外，MEOS代谢过程需要氧及细胞色素P450的参与，其中可被乙醇诱导的部分称为P4502E1。DOS REIS LÍVERO F A等[10]通过用体积分数为10%乙醇和低蛋白饮食诱导小鼠酒精性脂肪肝病的研究中显示，乙醛对于肝脏有直接的毒性作用，可以造成肝细胞变性坏死。
ALD的致病因素相对较单一，即长期大量饮酒。但是发病机制较为复杂，目前尚未明确[11-13]。ALD发病机理主要是由于乙醇代谢相关的氧化应激，谷胱甘肽耗竭，蛋氨酸代谢异常，营养不良，枯否氏细胞活化引起了内毒素的产生，包括酒精代谢产物对肝脏毒害作用（乙醛）、氧化应激、细胞凋亡、遗传多态性等，使得细胞因子、转录因子和微小核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）等受到影响[14-17]。ALD主要体现为氧化还原状况改变和代谢紊乱（如糖和脂质的代谢），长期饮酒引起机体内的促氧化物质如活性氧化系统引起炎细胞的释放、一氧化氮和铁的明显增多和抗氧化物质如谷胱甘肽的减少，促进氧化应激，最终导致肝细胞坏死或者凋亡[18]。NIE W等[19]研究火腿寡肽通过调节小鼠肠道稳态和氧化应激来预防酒精性肝损伤表明，乙醇诱导的氧化应激在乙醇产生肝损伤的机制中起主要作用。
虽然酒精导致肝损伤的某些机制尚未阐明，但大量研究证实，在酒精性肝损伤的急性过程中，脂质过氧化可以直接损伤肝细胞，慢性过程除了直接损伤外，还具有促炎和促纤维化等作用[20]。ALPERT L等[21-22]在研究酒精性肝病时认为，氧化应激在酒精性肝损伤全过程中起着重要作用。
功能活性肽可以采取多种机制来治疗酒精性肝损伤，通常会直接或间接地涉及到抗脂质过氧化的机理。功能活性肽可以有效地解决各种与氧化损伤相关的环节，从而达到抗酒精性肝损伤的目的。
在新陈代谢中，氧自由基和脂质过氧化反应起着举足轻重的作用，在正常条件下，二者保持动态平衡，使体内的各种生理和免疫反应正常进行。当大量酒精吸收到达肝脏后这种动态平衡被打破，导致一系列的新陈代谢紊乱和免疫功能下降，从而形成氧自由基连锁反应，损害肝生物膜和其功能，形成肝细胞透明病变、肝纤维化，肝细胞大面积的损害[23-25]。HSIEH P S等[26]的实验证实玉米肽能显著降低乙醇所致小鼠肝损伤模型的血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和肝组织丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，并提高肝组织谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性。WU Y H等[27]证实了连续9周补充玉米肽（4 g/d）不仅能够显著降低血清水平或总胆固醇，甘油三酯，丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，丙二醛和肿瘤坏死因子-α的活性，还能显著提高血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和GSH-Px活性，但相同剂量的乳清蛋白和玉米淀粉（安慰剂）未显示这些效应。疾病。LIN B等[28]研究证实，海洋胶原蛋白肽能显著降低乙醇所致小鼠肝损伤模型的血清ALT、AST和肝组织MDA的含量，其机制与海洋胶原蛋白肽能直接清除氧自由基及脂质过氧化产物，保护肝细胞不受乙醇损伤有关。
正常情况下，机体有很多酶能够清除活性氧（reactive oxygen species，ROS），如过氧化氢酶、SOD、GSH-Px等。某些抗酒精性肝损伤物质不仅可直接作用于ROS，还可通过影响这些酶的活性，间接增强对ROS的清除作用。姚逸萍等[29]通过短肽AKRA（Ala-Lys-Arg-Ala）研究了对小鼠酒精性肝损伤的防治作用，结果表明，AKRA（Ala-Lys-Arg-Ala）能够升高肝匀浆SOD、GSH-Px的水平对酒精性肝损伤起到防治作用。马丙钧[30]采用灵芝肽（Ganoderma lucidum peptides，GLP）研究了对乙醇诱导的肝损伤小鼠的保护作用。证实GLP可有效地拮抗肝脏中SOD的活性与谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量的降低，对乙醇诱导的肝损伤小鼠有显著的保护作用。刘睿等[31]采用人参低聚肽对酒精诱导的大鼠急性肝损伤的保护作用进行了研究，发现人参低聚肽干预可以显著降低大鼠血清ALT、AST和肝组织MDA的水平，增加肝组织SOD、GSH和GSH-Px的活性。表明人参低聚肽对酒精诱导引起的大鼠急性肝损伤具有保护作用，其机制可能与提高机体抗氧化水平有关。
大量研究显示，细胞因子代谢异常是ALD形成的重要特征之一。肝脏细胞持续的细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的持续分泌能够导致慢性炎症，也可以调节细胞凋亡，在酒精诱导的肝细胞凋亡中具有重要作用[32]。孙梦雯等[33]采用4周5%vol酒精饲料饲喂加5 g/kg的高剂量酒精灌胃诱导酒精性肝损伤模型，研究脑肠肽对小鼠酒精性肝损伤的保护作用。结果表明，脑肠肽能够降低酒精性肝损伤小鼠肝脏的炎症细胞因子TNF-α、白介素细胞（interleukin，IL）-1β、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表达。其机制与抗氧化和抑制炎症作用有关。刘晨晨等[34]研究了鳕鱼皮胶原蛋白肽（cod skin collagen peptide，CSCP）在小鼠急性肝损伤中的保护作用。结果表明，CSCP可能通过抑制TNF-α基因的表达，下调促凋亡基因Bax，上调抗凋亡基因Bcl-2蛋白表达，抑制细胞凋亡执行蛋白半胱氨酸蛋白酶-3的活化，来达到保护肝细胞的作用。
部分抗氧化肽不仅在组织和细胞水平上有显著作用，而且还能在分子水平上影响氧化/还原系统酶的基因表达，提高人体的抗氧化能力，减轻酒精性肝损伤[35-36]。REN Y L等[37]研究云芝多糖肽（polysaccharide peptide，PSP）对小鼠急性酒精性肝损伤的保护作用，发现补充PSP能减弱乙醇诱导的ALT、AST和MDA。PSP预处理还显著降低乙醇诱导的血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）和内毒素浓度[38-40]。PSP处理上调乙醇刺激肝脏单磷酸腺苷活化蛋白激酶、乙酰辅酶A羧化酶和过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达，抑制肝脏脂质积聚。此外，PSP通过抑制Toll样受体2（toll-like receptor 2，TLR2）和Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）介导的核转录因子-κB（nuclear transcription factor，NF-κB）信号通路而显著减轻乙醇诱导的炎症反应。
尽管目前功能活性肽在酒精性肝损伤的防治方面已经取得了一些进展，但依然还存在不足之处，如功能活性肽的作用机理，具体是在哪些环节发挥作用；是单一肽段还是多个肽段在起作用，这些都还有待阐明。由于酒精性肝损伤中，研究重点主要集中在自由基导致的氧化损伤等方面。因此，可以从抗氧化角度进行更加深入的研究，如将不同组成的抗氧化肽联合应用，或是将抗氧化肽与其他具有抗肝损伤的活性成分联合应用，发挥协同效应；通过对其作用的受体、靶点、抗氧化酶的基因表达，细胞因子等方面进行研究，从细胞和分子水平上阐明预防酒精性肝损伤能力的作用机制。此外，还可从抗氧化肽构效关系角度阐明其结构与活性的关系，明确抗氧化肽的有效成分、化学结构和理化性质，将其视为先导化合物，由此衍生更多的新型抗酒精性肝损伤功能性食品。
由于蛋白质水解产物中含有大量功能活性肽，这些活性肽能够通过多靶点、多环节的综合作用对酒精性肝损伤进行干预。因此，研制防治酒精性肝损伤的活性肽具有广阔的应用前景。
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