中国白酒是世界六大蒸馏酒之一，其历史源远流长[1]。随着中国经济社会的不断发展，人们越来越注重饮酒对人体健康的影响。研究表明，过量饮酒会造成酒精性肝病（ethanol liver disease，ALD）等疾病[2]。饮酒后，乙醇大部分在肝脏进行代谢[3]。乙醇脱氢酶氧化途径是乙醇分解最主要的途径，主要分解部位位于肝细胞中[4]，而人体饮酒过量后，会超出乙醇脱氢酶（ethanol dehydrogenase，ADH）、乙醛脱氢酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）的分解能力，产生大量活性氧，对细胞具有毒害作用，并且会造成乙醛积聚，对人体造成一定程度的伤害[5]。
白酒的主要成分是水、酒精和一部分微量成分（约2%），微量成分对白酒的风味起决定性作用，被称作风味成分[6]。目前，从白酒中检测出的微量物质超过2 000种[7]，其中主要包含着大量的醇类、酯类、酸类、醛类、酮类等物质，还有吡嗪类[8]、缩醛类、芳香族化合物、内酯类、呋喃类、萜烯类、烃类等物质[9]。研究白酒中的生物活性物质对乙醇代谢关键酶的交互影响，以预防白酒对人体伤害具有重要意义。葛向阳等[10]研究表明，白酒的酒精平均代谢速度最快，酒体中的正丙醇能显著降低乙醇前期代谢速度。徐佳楠等[11]利用小鼠模型对浓香型白酒中的风味物质进行特异性分析结果表明，异戊醇和正丙醇能降低ALDH活性，造成乙醛在体内积聚，从而加重浓香型白酒醉酒程度。卢君等[12]研究酱香型白酒对小鼠慢性酒精性肝损伤的影响效应结果表明，长期灌胃酱香型白酒，小鼠肝脏ADH和ALDH表达水平显著升高，酱香型白酒中较高含量的有机酸可以和其他风味协同降低乙醇代谢的伤害。然而，相关的具体机制尚无明确的研究来阐释，并且白酒中有大量的风味成分，这些成分之间的相互影响、相互作用机制极其复杂，在对白酒中某一成分进行代谢研究时不能忽略其余成分对其的影响作用。
本研究选取来自山东、四川、贵州的3种酱香型白酒（编号为SD、SC和GZ），分别采用相同浓度的乙醇、酱香型白酒、高醇白酒、高酯白酒，测定小鼠行为学指标、血液中乙醇、乙醛的含量，采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法检测小鼠肝脏中ADH和ALDH的活性，探究3种酱香型白酒及其主要风味成分对乙醇代谢及其关键酶ADH、ALDH的活性影响，旨在研究对酱香型白酒风味贡献较大的成分对乙醇代谢及其关键酶活性的作用，为白酒行业生产健康白酒提供理论依据，提升白酒的经济价值。
1 材料与方法
1.1 材料与试剂
1.1.1 实验原料与试剂
3个酱香型白酒样品（酒精度均为53%vol）（编号分别为SD、SC、GZ）：分别来自山东省、四川省和贵州省酒厂；乙醇（色谱纯）：上海麦克林生化试剂有限公司；正丙醇、异戊醇、正戊醇、正丁醇、异丁醇、己酸乙酯、戊酸乙酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯（均为色谱纯）：天津精细化工研究中心；焦磷酸钠、氢氧化钠、盐酸、吡唑、氯化钾、乙醛、乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetie acid，EDTA）、2-巯基乙醇（均为分析纯）：成都市科隆化学品有限公司；乙醇脱氢酶（ADH）、乙醛脱氢酶（ALDH）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）：美国Sigma-Aldrich公司。
1.1.2 实验动物
无特定病原体（specific pathogen free，SPF）级的雄性昆明小鼠（许可证号为SCXK（川）2018-026），138只，体质量（20±2）g，饲养温度（20±2）℃，相对湿度（60±2）%，光照/黑暗周期为12 h，可自由获取蒸馏水和小鼠维持饲料：四川大学实验动物中心。本实验获四川大学生命科学学院伦理委员会批准（SCU221101001）。
1.2 仪器与设备
GC911-III型气相色谱（gas chromatography，GC）仪：浙江福立分析仪器股份有限公司；Wonda Cap WAX色谱柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm）、CP WAX 57CB色谱柱（50 m×0.25 mm×0.2 μm）：四川知本分析科技有限公司；PRACTUM224-1CN电子分析天平：北京赛多利斯科学仪器有限公司；KZ-III-F高速低温组织研磨仪：武汉赛维尔生物科技有限公司；D3024台式高速（冷冻型）微量离心机：大龙兴创实验仪器有限公司；SpectraMAX Plus384酶标仪：美谷分子仪器有限公司；DZKW-4电子恒温水浴锅：北京中兴伟业仪器有限公司。
1.3 方法
1.3.1 酒样中醇类、酯类物质的测定
3种酱香型白酒酒样中代表性醇类、醛类物质含量采用气相色谱（GC）测定。
样品预处理：将叔戊醇、乙酸正戊酯、2-乙基丁酸用体积分数60%乙醇溶液分别配制成质量浓度为16.1 g/L、17.52 g/L、19.12 g/L的内标液，然后将10 mL酱香型酒样加入比色管中，加入3种内标液各8 μL，混合均匀。
GC条件：CPWAX57CB色谱柱（50m×0.25mm×0.2μm），检测器温度250 ℃，进样口温度240 ℃，色谱柱流量为2 mL/min，分流比为20∶1。色谱柱程序性升温，升温条件为初始温度35 ℃，持续5 min后，以5 ℃/min的速率提高至90 ℃，持续7 min，再以10 ℃/min的速率升温至200 ℃，持续20 min。
定性、定量分析：根据各组分与标样的保留时间进行定性；采用内标法定量。
1.3.2 实验分组、动物饲养及灌胃
小鼠适应性饲养3 d后，随机分为空白对照组（灌胃小鼠蒸馏水）、乙醇对照组（酒精度53%vol）、纯酒对照组（SD、SC、GZ）、实验组（将正戊醇、异戊醇、异丁醇、乙酸乙酯、丁酸乙酯、乳酸乙酯分别以0.5%（V/V）的添加量[13]添加到3种酱香型酒样中，充分摇匀，编号分别为SD+正戊醇、SD+异戊醇、SD+异丁醇、SD+乙酸乙酯、SD+丁酸乙酯、SD+乳酸乙酯、SC+正戊醇、SC+异戊醇、SC+异丁醇、SC+乙酸乙酯、SC+丁酸乙酯、SC+乳酸乙酯、GZ+正戊醇、GZ+异戊醇、GZ+异丁醇、GZ+乙酸乙酯、GZ+丁酸乙酯、GZ+乳酸乙酯，共23组，每组各6只。小鼠每天上午10点开始灌胃，每天1次，持续灌胃7 d，初始灌胃剂量为3 mL/kg体质量，每次增加1 mL/kg体质量，最后一次的灌胃剂量为10 mL/kg体质量，灌胃前称体质量，以调整灌胃剂量[14]。实验期间小鼠自由饮水及摄食。
1.3.3 小鼠行为学指标测定
（1）旷场实验
将灌胃后的小鼠放置在自制的塑料场地中（50 cm×35 cm×20 cm），观察并记录小鼠在灌胃10 min内的站立次数和行走次数。每组小鼠放置进旷场前，需要用体积分数75%乙醇溶液对场地进行消毒，以去除前一组小鼠的残留气味等影响小鼠的自主探索行为[15]。
（2）平衡木实验
平衡木为木棍（60 cm×2 cm），将木棍两端固定在两张桌面，木棍下方放置装有垫料的盒子。在平衡木实验前1 d，训练小鼠从桌面一端通过平衡木到达另一端，重复3次，如果小鼠行动困难，可以轻推小鼠来帮助小鼠通过。实验当天，灌胃10 min后，将小鼠放置于平衡木观察其通过情况，并记录每只小鼠分数[16]。小鼠得分如下：平稳通过平衡木：1分；四肢滑落：2分；悬挂或抱住不动：3分；掉落：4分。
1.3.4 小鼠血液乙醇、乙醛浓度测定
血样预处理：最后一次灌胃2 h后，摘眼取血，采集血液至肝素钠抗凝管中混匀，5 000 r/min离心15 min，取500 μL血清，向血清中加入20 μL 1 mg/mL叔丁醇、480 μL乙腈，混合后10 000 r/min离心10 min，用0.22 μm有机滤膜过滤，将滤液于-80 ℃保存，随后采用气相色谱法测定乙醇和乙醛的含量。
GC条件：Wonda Cap WAX色谱柱（30 m×0.25 mm×0.25μm），检测器250℃，进样口250℃，色谱柱流量1.5mL/min，分流比1∶20，进样量1 μL。色谱柱程序性升温，升温条件为初始温度48 ℃，以3 ℃/min升至55 ℃，持续6 min，再以30 ℃/min升至200 ℃，持续2 min。
定性、定量分析：根据各组分与标样的保留时间进行定性；采用内标法定量。
1.3.5 小鼠肝脏中ADH和ALDH活性检测
小鼠取血后立即颈椎脱臼处死，取出肝脏用4 ℃生理盐水冲洗，洗净血液后放入预冷的离心管中并在-80 ℃下保存。采用夹心法酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒法检测ADH和ALDH活性。
1.3.6 数据分析
实验结果使用IBM SPSS Statistics 26软件分析，使用单因素方差（one-way ANOVA）进行比较分析，最小显著性差异（least significant difference，LSD）法用于多重比较，P＜0.05认为有统计学意义。采用Graphpad prism 8.0作图。
2 结果与分析
2.1 酱香型白酒酒样中代表性醇类、酯类物质物质含量分析
由表1可知，白酒样品SD、SC、GZ分别检出6种、5种、6种代表性醇类和酯类，酒样SD和SC中乳酸乙酯含量最高，分别为270.17 mg/100 mL和287.30 mg/100 mL，酒样GZ中乙酸乙酯含量最高，为300.00 mg/100 mL。酒样SC中未检出正戊醇。
表1 3种酱香型白酒样品代表性醇类和酯类含量测定结果
Table 1 Determination results of representative alcohols and esters contents in 3 kinds of sauce-flavor Baijiu samples
注：“ND”表示未检出。
化合物正戊醇异戊醇异丁醇乙酸乙酯丁酸乙酯乳酸乙酯含量/（mg·100 mL-1）SD SC GZ 3.99 93.79 2.69 239.88 9.13 270.17 ND 76.70 1.81 218.58 4.24 287.30 0.35 66.24 2.85 300.00 6.47 180.76
2.2 小鼠行为学测定
小鼠在空旷场地会因为其天性感到畏惧，并且在新环境当中会主动探索周边情况，旷场实验是利用小鼠在新环境中会进行探索和规避危险的本能的动物行为学实验[17]。旷场实验能够通过小鼠的自发活动行为和探索能力反映出小鼠的身体状态和心理精神状态，站立次数多、行走次数少则表明小鼠的自发活动能力和探索能力下降[18]。小鼠旷场实验行为指标测定结果见图1。
图1 小鼠旷场实验行为指标测定结果
Fig.1 Determination results of behavioral indicators of open field tests in mice
“#”表示与同浓度乙醇溶液组相比有显著差异（P＜0.05）；
“*”表示与同组原酒样相比有显著差异（P＜0.05）。下同。
由图1可知，与空白对照比较，灌胃3种酱香型酒样及乙醇溶液后，小鼠站立次数均有所降低，表明饮用乙醇后会影响小鼠的运动探索行为，减慢小鼠的行动速度。与相同浓度的乙醇溶液相比，酒样SD能同时增加小鼠的站立和行走次数，表明SD酒样中的风味成分能降低乙醇对小鼠行动的抑制，并且能使小鼠兴奋；与乙醇溶液相比，酒样SC对小鼠行为无显著影响（P＞0.05）；而灌胃酒样GZ后，小鼠站立次数显著减少（P＜0.05），行走次数显著增加（P＜0.05），表明GZ酒样中的风味成分能使小鼠过度兴奋。
在酒样SD中添加不同成分发现，与原酒样相比，添加正戊醇、异丁醇、乙酸乙酯能显著降低小鼠行走次数及站立次数（P＜0.05），表明这3种风味物质会加重小鼠的醉酒程度并使其活动探索能力降低；而添加异戊醇、丁酸乙酯、乳酸乙酯后只显著降低站立次数（P＜0.05），对小鼠行走无显著影响（P＞0.05），表明小鼠的探索能力得到了部分加强，这3种成分能缓解乙醇和其余风味物质带来的影响。除添加丁酸乙酯无显著影响外，酒样SC中添加风味成分后得到的结果与酒样SD相似。而酒样GZ会使小鼠过度兴奋，添加风味成分后会不同程度减缓兴奋，异丁醇和乙酸乙酯则会使小鼠的站立及行走次数显著降低（P＜0.05），失去探索能力。综上，正戊醇、异丁醇、乙酸乙酯会明显降低小鼠运动能力，异戊醇、乳酸乙酯会减缓乙醇对小鼠运动能力的影响。
平衡木实验能反映小鼠的平衡能力，正常小鼠运动协调能力强，对身体平衡掌控稳定，经过少量训练后能快速平稳通过，到达平衡木另一端[19]。过量乙醇摄入会导致小鼠出现运动协调能力降低、不能平稳通过平衡木等表现，即共济失调[20]。本实验小鼠平衡能力越差，共济失调越严重，小鼠行走评分越高，实验结果见图2。
图2 小鼠平衡木实验行为指标测定结果
Fig.2 Determination results of behavioral indicators of balance beam tests in mice
由图2可知，与空白对照相比，灌胃3种酱香型酒样和同浓度乙醇溶液后，均使小鼠的行走评分增加。相比于乙醇溶液，酒样SC能显著增加小鼠的行走评分（P＜0.05），而向酒样SC中添加正戊醇和乳酸乙酯后会稍微降低SC酒样对小鼠平衡能力的影响；酒样SD和GZ中的风味成分对小鼠的平衡能力影响并不显著（P＞0.05），在酒样SD中添加正戊醇、乳酸乙酯，在酒样GZ中添加乙酸乙酯、丁酸乙酯会稍微加重小鼠共济失调现象。综上，可能由于小鼠受酒样影响较大，风味成分并不能显著对小鼠的运动平衡能力产生影响。
2.3 小鼠血液中乙醇和乙醛含量的测定
白酒在体内的代谢主要是以乙醇代谢为主，而乙醇是在胃和小肠被吸收，随后经血液运送到肝脏等部位被氧化分解[21]，检测小鼠血液中乙醇、乙醛的含量能一定程度反映出小鼠对乙醇、乙醛代谢的速率。小鼠血液中乙醇和乙醛含量的测定结果见图3。
图3 小鼠血液中乙醇和乙醛含量的测定结果
Fig.3 Determination results of ethanol and acetaldehyde concentrations in mice blood
由图3可知，除空白对照组之外，灌胃乙醇溶液及不同风味成分酱香型酒样后，小鼠血乙醇质量浓度明显上升，为1 054～3 061 mg/L。与乙醇溶液相比，灌胃酒样SD后乙醇质量浓度显著降低（P＜0.05），从1 581.12 mg/L降低至1 054.28 mg/L；灌胃酒样SC和GZ后乙醇质量浓度显著升高（P＜0.05），分别升高至2 831.57 mg/L和2 443.67 mg/L。与同浓度酒样相比，在酒样SD中添加不同风味成分后都会使小鼠血液乙醇质量浓度升高，尤其是添加乙酸乙酯和丁酸乙酯后，血乙醇质量浓度甚至高于灌胃乙醇的小鼠；在酒样SC中添加醇、酯均会不同程度降低乙醇质量浓度，但只有添加乳酸乙酯后会使乙醇质量浓度降低至与灌胃乙醇溶液的小鼠同一水平；在酒样GZ中添加异丁醇会显著降低乙醇质量浓度（P＜0.05），从2443.67 mg/L降低至1 860.28 mg/L，其余成分对乙醇质量浓度并无显著影响（P＞0.05）。
乙醛在小鼠血液中的浓度较低，为7～71 mg/L，灌胃乙醇溶液和各种酱香型酒样之后的乙醛质量浓度均高于空白对照。与乙醇溶液相比，灌胃酒样SD对小鼠血乙醛质量浓度并无显著影响（P＞0.05）；灌胃酒样SC和GZ则显著增加乙醛质量浓度（P＜0.05），分别增加至44.56 mg/L和50.29 mg/L。在酒样SD中，与乙醇溶液相比，添加异戊醇和异丁醇对乙醛质量浓度无显著影响（P＞0.05），而3种酯类则会显著增加乙醛的质量浓度（P＜0.05），分别增加至45.62 mg/L、44.55 mg/L和38.21 mg/L。与原酒样相比，酒样SC中添加异戊醇、异丁醇、丁酸乙酯、乳酸乙酯均会显著降低乙醛浓度（P＜0.05），分别降低至38.33 mg/L、38.46 mg/L、35.56mg/L、32.34mg/L；酒样GZ中添加异丁醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯均会分别显著降低乙醛浓度至34.50mg/L、38.63mg/L、38.53 mg/L（P＜0.05）。
结果表明，与同浓度乙醇溶液相比，灌胃酒样SD后，乙醇质量浓度降低了33.32%，而乙醛质量浓度甚至升高，造成乙醛积聚，而酒样SC、GZ会使乙醇、乙醛质量浓度升高。3种酱香型酒样的成分分析表明，酒样SD的醇、酯含量略高于酒样SC、GZ，这表明高浓度的醇、酯可能会促进乙醇代谢，但对浓香型[22]和配制的豉香型[23]白酒对乙醇代谢的影响研究表明，高浓度的醇类会降低乙醇代谢速率。综合本研究，酱香型白酒中少量醇、酯的增加会升高乙醇代谢速率，当醇、酯在较高浓度时则会抑制乙醇代谢。
2.4 小鼠肝脏中ADH和ALDH活性的测定
乙醇代谢过程中，大部分的乙醇代谢是在肝脏中进行的，由肝脏中的ADH氧化为乙醛，再由ALDH将乙醛代谢[24]，所以肝脏中的ADH和ALDH的浓度能在一定程度上代表小鼠ADH和ALDH的活性。本实验使用双抗体夹心酶联免疫分析，测得小鼠肝脏ADH和ALDH的活性，结果见图4。
图4 小鼠肝脏中乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶活性测定结果
Fig.4 Determination results of ethanol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase activities in mice liver
由图4可知，与空白对照相比，灌胃乙醇溶液和各种酱香型酒样后小鼠肝脏中的ADH活性均有升高。与同浓度乙醇溶液相比，灌胃酒样SD和GZ使小鼠ADH活性升高，但并不显著；而酒样SC会使ADH活性显著升高（P＜0.05），从26.79 U//L升高至29.67 U/L。与原酒样相比，在酒样SD中添加乳酸乙酯后小鼠ADH活性显著升高（P＜0.05），从27.89 U/L升高至29.74 U/L，但其余风味成分对ADH活性并无显著影响高（P＞0.05）；与原酒样相比，在酒样SC中添加丁酸乙酯会显著降低小鼠ADH活性（P＜0.05），从29.67 U/L降低至24.78 U/L，甚至低于灌胃乙醇溶液的小鼠，而其余风味成分则无显著影响（P＞0.05）；与原酒样相比，在酒样GZ中添加正戊醇会显著增加小鼠ADH活性（P＜0.05），从28.04 U/L增加至29.96 U/L，而其余风味成分活性则无显著影响（P＞0.05）。
与空白对照相比，灌胃乙醇溶液和各种酱香型酒样后，小鼠肝脏中的ALDH活性均有降低。并且与同浓度乙醇溶液相比，3种酱香型酒样均会显著降低小鼠ALDH活性（P＜0.05），酒样SD、SC、GZ中活性分别从78.45 U/L降低至66.24 U/L、70.82 U/L、70.19 U/L。与原酒样相比，在酒样SD中添加正戊醇、异丁醇、丁酸乙酯、乳酸乙酯后均会使ALDH活性显著增加（P＜0.05），分别从66.24 U/L升高至73.33 U/L、73.59 U/L、76.92 U/L、75.53 U/L，其中，添加丁酸乙酯和乳酸乙酯后甚至与乙醇溶液的作用效果无显著差别（P＞0.05）；与原酒样相比，在酒样SC中添加乙酸乙酯则会显著降低ALDH活性，从70.82 U/L降低至62.15 U/L；而丁酸乙酯则会显著增加ALDH活性（P＜0.05），从70.82 U/L增加至81.91 U/L；与原酒样相比，在酒样GZ中添加正戊醇、异戊醇、丁酸乙酯、乳酸乙酯会显著增加ALDH活性（P＜0.05），分别从70.19 U/L增加至75.10 U/L、76.71 U/L、75.27 U/L、75.31 U/L；而其余成分对ALDH活性无显著影响（P＞0.05）。
综上所述，酱香型酒样中的风味成分在整体上会增加ADH活性、降低ALDH活性，而提高ADH活性能加速乙醇代谢，但ALDH活性的降低会导致乙醛的积聚，而乙醛是乙醇代谢过程中主要的有害物质之一。高浓度的乙醇会诱导肝脏产生更多的ADH，并且酒样中的高级醇作为底物，会与乙醇竞争ADH，使ADH活性升高，尤其是在酒样GZ中增加正戊醇含量后会使ADH活性增加11.83%。除了在酒样SC中增加乙酸乙酯含量，其他各种风味成分的增加均能缓解酱香型酒样对ALDH的抑制作用，尤其在酒样SD和GZ中添加正戊醇、乳酸乙酯会使ALDH活性升高，而3种酱香型酒样中的丁酸乙酯的添加能使ALDH活性增加。赵雪珂等[25]研究发现，乙醇会抑制ALDH活性，而不同酱香型酒样会降低乙醇对ALDH的抑制，使ALDH活性升高，而本研究则发现酱香型酒样会加重乙醇对ALDH的抑制，增加风味成分后才能降低对ALDH的抑制作用，这可能是由于不同试验方式导致的。
3 结论
本研究采用增量法探究了酱香型白酒及6种代表性风味成分对小鼠乙醇代谢及ADH、ALDH的影响。结果表明，分别添加正戊醇、异丁醇、乙酸乙酯均会明显降低小鼠运动能力，而异戊醇、乳酸乙酯均能减缓乙醇对小鼠运动能力的影响，醇、酯并不能显著影响小鼠平衡能力；3种酱香型酒样中，酒样SD会使乙醇质量浓度降低，而酒样SC和GZ会使乙醇、乙醛质量浓度升高；酱香型酒样中的风味成分在整体上会增加ADH活性、降低ALDH活性；在酒样GZ中增加正戊醇含量后会显著增加ADH活性；除了在酒样SC中增加乙酸乙酯浓度方案之外，其余风味成分浓度的增量方案表明对应单体浓度的增加有助于酒样缓解对ALDH的抑制作用，尤其是正戊醇、乳酸乙酯、丁酸乙酯。
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